imtoken ios钱包下载|缬氨酸的作用
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缬氨酸_百度百科
百度百科 网页新闻贴吧知道网盘图片视频地图文库资讯采购百科百度首页登录注册进入词条全站搜索帮助首页秒懂百科特色百科知识专题加入百科百科团队权威合作下载百科APP个人中心缬氨酸播报讨论上传视频化学物质收藏查看我的收藏0有用+10本词条由“科普中国”科学百科词条编写与应用工作项目 审核 。缬氨酸化学名称为2-氨基-3-甲基丁酸，属于支链氨基酸，是人体必需的8种氨基酸和生糖氨基酸，它能促进身体正常生长，修复组织，调节血糖，并提供需要的能量。可用异丁醛作原料合成。为白色结晶或结晶性粉末，在水中溶解，在乙醇中几乎不溶。中文名缬氨酸 [6]外文名Valine [6]别 名2-氨基-3-甲基丁酸；2-Amino-3-methylbutyric acid化学式C5H11NO2 [6]分子量117.146 [6]CAS登录号7004-03-7 [6]密 度1.32 g/cm³单字母符号V三字母符号Val [1]目录1理化性质2生产方法3食物来源4生理作用5检查6测定方法理化性质播报编辑性状：白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微甜而后苦。密度：1.32g/cm3熔点：315°C(decomp) [6]水溶性：16.5g/100mL [2]比旋度：取本品，精密称定，加6mol/L盐酸溶液溶解并释稀成每1ml中含80mg的溶液，依法测定（附录Ⅵ E），比旋度为+26.5°至+29.0°。 [3]生产方法播报编辑化学合成法的特点是生产成本高，反应复杂，步骤多，且有许多副产物。用异丁醛作原料，有多种方法可合成外消旋体缬氨酸。例如异丁醛与氨生成氨基异丁醇，再与氰化氢合成氨基异丁腈，然后水解得到缬氨酸，外消旋体的拆分也有多种方法，例如用酰基-DL-氨基酸的酶进行水解，再利用游离氨基酸与酰化体的溶解度差进行分离。微生物发酵法生产具有原料成本低，反应条件温和及可大规模生产等优点，是一种非常经济的生产方法，发酵法生产的缬氨酸皆为L-型，无需旋光拆分。发酵法的菌种为产谷氨酸微球菌，产氨短杆菌，大肠杆菌，产气气杆菌。用葡萄糖、尿素、无机盐等培养基。 [4]食物来源播报编辑白干酪、鱼、禽类、牛、花生、芝麻籽、滨豆和薏仁。生理作用播报编辑缬氨酸是组成蛋白质的20种氨基酸之一 [1]，是人体必需的8种氨基酸和生糖氨基酸，它与其他两种高浓度氨基酸（异亮氨酸和亮氨酸）一起工作促进身体正常生长，修复组织，调节血糖，并提供需要的能量。在参加激烈体力活动时，缬氨酸可以给肌肉提供额外的能量产生葡萄糖，以防止肌肉衰弱。它还帮助从肝脏清除多余的氮（潜在的毒素），并将身体需要的氮运输到各个部位。缬氨酸是一种必需氨基酸，这意味着身体本身不能生产，必须通过膳食来源获得补充。它的天然食物来源包括谷物、奶制品、香菇、蘑菇、花生、大豆蛋白和肉类。另外在一些放线菌素（如缬霉素）中也存在D-缬氨酸。尽管大多数人都可以从饮食中获得足够的数量，但是缬氨酸缺乏症的案例也屡见不鲜。当缬氨酸不足时，大脑中枢神经系统功能会发生紊乱，共济失调而出现四肢震颤。通过解剖切片脑组织，发现有红核细胞变性现象，晚期肝硬化病人因肝功能损害，易形成高胰岛素血症，致使血中支链氨基酸减少，支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值由正常人的3.0~3.5降至1.0~1.5，故常用缬氨酸等支链氨基酸的注射液治疗肝功能衰竭以及酗酒和吸毒对这些器官造成的损害。此外，它也可作为加快创伤愈合的治疗剂。 [4]检查播报编辑酸度：取本品1.0g，加水20mL溶解后，依法测定，pH值应为5.5～6.5。溶液的透光度：取本品0.5g，加水20mL溶解后,照分光光度法，在430nm的波长处测定透光率，不得低于98.0%。氯化物：取本品0.25g，依法检查，与标准氯化钠溶液5.0mL制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。硫酸盐：取本品0.70g，依法检查，与标准硫酸钾溶液2.0mL制成的对照液比较，不得更浓（0.03%）。铵盐：取本品0.10g，依法检查，与标准氯化铵溶液2.0mL制成的对照液比较，不得更深（0.02%）。其他氨基酸：取本品，加水制成每1mL中含4mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取上述溶液适量，加水释稀成每1mL中含20μg的溶液，作为对照溶液。照薄层色谱法试验，吸取上述两种溶液各5μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正丁醇-水-冰醋酸(3:1:1)为展开剂，展开后，晾干，喷以茚三酮的丙酮溶液(1→50)，在80℃干燥5分钟，立即检视，供试品溶液所显杂质斑点的颜色，与对照溶液的主斑点比较，不得更深（0.5%）。干燥失重：取本品，在105℃干燥3小时，减失重量不得过0.2%。炽灼残渣：不得过0.1%。重金属：取本品2.0g，加水23mL溶解后，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2mL，依法检查，含重金属不得过百万分之二十。砷盐：取本品2.0g，加水5mL溶解后，加硫酸1mL与亚硫酸10mL，在水浴上加热至体积约剩2mL，加水5mL，滴加氨试液至对酚酞指示液显中性，加盐酸5mL，加水使成28mL，依法检查，应符合规定（0.0001%）。热原：取本品，加氯化钠注射液制成每1mL中含25mg的溶液，依法检查，剂量按家兔体重每1kg注射10mL，应符合规定（供注射用）。测定方法播报编辑方法名称：缬氨酸—缬氨酸的测定—电位滴定法应用范围：本方法采用电位滴定法测定缬氨酸的含量。本方法适用于缬氨酸。方法原理：供试品用无水甲酸和冰醋酸溶解，按照电位滴定法，用高氯酸滴定液滴定，计算缬氨酸含量。试剂：1.无水甲酸2.冰醋酸3.高氯酸滴定液（0.1mol/L）4.基准邻苯二甲酸氢钾仪器设备：试样制备：高氯酸滴定液（0.1mol/L）配制：取无水冰醋酸（按含水量计算，每1g水加醋酐5.22mL)750mL，加入高氯酸（70%-72%）8.5mL，摇匀，在室温下缓缓滴加醋酐23mL，边加边摇，加完后再振摇均匀，放冷，加无水冰醋酸适量使成1000mL，摇匀，放置24小时。若所测供试品易乙酰化，则须用水份测定法测定本页的含水量，再用水和醋酐调节至本液的含水量为0.01%-0.2%。标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.16g，精密称定，加无水冰醋酸20mL使溶解，加结晶紫指示液1滴，用本液缓缓滴定至蓝色，并将滴定的结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度，即可。贮藏：置棕色玻璃瓶中，密闭保存。操作步骤：取本品约0.10g，精密称定，加无水甲酸1mL溶解后，加冰醋酸25mL，照电位滴定法，用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，并将滴定结果用空白试验校正。每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相当于11.72mg的C5H11NO2。注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一，“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。 [5]新手上路成长任务编辑入门编辑规则本人编辑我有疑问内容质疑在线客服官方贴吧意见反馈投诉建议举报不良信息未通过词条申诉投诉侵权信息封禁查询与解封©2024 Baidu 使用百度前必读 | 百科协议 | 隐私政策 | 百度百科合作平台 | 京ICP证030173号 京公网安备110000020000氨基酸家族**缬氨酸 - 知乎
氨基酸家族**缬氨酸 - 知乎首发于食品科普切换模式写文章登录/注册氨基酸家族**缬氨酸氨基酸科普氨基酸领域专家【缬氨酸小史】L-缬氨酸是一种含有五个碳原子的支链非极性α-氨基酸，也是组成蛋白质的20种氨基酸中的一种，是哺乳动物的八种必需氨基酸（属生糖类氨基酸）。除L-缬氨酸（左旋体）外，自然界也存在另外两种：D-缬氨酸（右旋体）、DL-缬氨酸（消旋体）。缬氨酸是Von Group Besanez于1856年从胰脏的浸提液中分离出来的，直至1906年由Fisher分析出其化学结构为2-氨基-3－甲基丁酸，并将其命名为缬氨酸valine,名称源于valerian(缬草）。因为缬氨酸为人体所需营养的必八种必需氨基酸之一，所以人体必须通过膳食进行补充。天然食物来源包括谷物、奶类、香菇、蘑菇、玉米、花生、大豆蛋白和肉类。缬氨酸富含于：白干酪、鱼、禽类、牛、花生、芝麻籽、滨豆和薏仁。缬氨酸缺乏症屡见不鲜。当缬氨酸不足时，中枢神经系统功能会发生紊乱，共济失调、四肢震颤。通过解剖切片脑组织，发现有红核细胞变性现象，晚期肝硬化病人因肝功能损害，易形成高胰岛素血症，致使血中支链氨基酸减少，支链氨基酸和芳香族氨基酸的比值由正常人的3.0～3.5降至1.0～1.5，故常用缬氨酸等支链氨基酸注射液治疗肝功能衰竭以及酗酒和吸毒对这些器官造成的损害。【缬氨酸的主要应用】缬氨酸是三大支链氨基酸之一，它属于生糖氨基酸，主要通过氧化脱氢后按葡萄糖途径进行代谢。与亮氨酸（生酮氨基酸）和异亮氨酸（生糖兼生酮氨基酸）共同作用，与三羧酸循环相互联系，实现体内三大营养物质（蛋白质、糖、脂肪）的转化。具有氧化供能、促进蛋白合成、抑制蛋白降解、促进糖异生等生理功能，在生物应用中发挥重要作用。1.氨基酸类药氨基酸类药。L-缬氨酸是三个支链氨基酸之一，属必需氨基酸，可与其他必需氨基酸共同配制氨基酸输液、综合氨基酸制剂。可治疗肝功能衰竭、中枢神经系统功能紊乱。2.饲料添加剂①哺乳牲畜日粮中添加L-缬氨酸可提高泌乳量。在赖氨酸水平较高时，缬氨酸将成为第一限制氨基酸。②提高动物机体免疫机能。缬氨酸可以促进动物骨骼细胞转化为成熟T细胞。动物缺乏缬氨酸时，会导致合成特异性抗体的能力下降，病毒的抗体反应降低。③影响动物内分泌水平。研究表明，哺乳母猪和哺乳大鼠日粮中添加缬氨酸可提高血浆中催乳素和生长激素的浓度。3.营养增补剂可作为食品添加剂，米制糕饼中添加缬氨酸（1g/kg），产品有芝麻香，用于面包亦能改善风味。4.其他作用用于生化研究，组织培养基的制备。【缬氨酸对人体的重要作用】缬氨酸是人体重要的营养物质，它对人体的主要作用有：1.促进机体生长发育，修复受损组织，提供机体所需能量缬氨酸是三大支链氨基酸（BACC）之一（注：亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸是三种具有支链碳骨架的必需氨基酸。），如果缺乏，会造成触觉敏感度特别提高，肌肉的共济运动失调。支链氨基酸与人体运动能力关系密切，能够为长时间的耐力运动提供能量储备，促进肌肉蛋白质的合成，而且可以调节引发运动性疲劳的外周机制，推迟运动性疲劳的出现，运动后补充支链氨基酸还可以促进运动性疲劳的恢复。2.保护肝脏及神经系统研究发现，补充缬氨酸等支链氨基酸制剂可以改变机体新陈代谢状态和减少肝硬化并发症的发生，还可以抑制肝癌和提高机体免疫功能，并在体外和体内抵抗氧化应激。已知支链氨基酸能通过刺激肝细胞合成、减少肝损伤后的分解代谢等诸多方式改善营养状况。缬氨酸可作为肝昏迷的治疗药物。补充缬氨酸可防止肝性脑病(HE)产生，从而促使神经系统功能正常。缬氨酸缺乏会导致大脑神经缺陷，可引起神经障碍。3.作为加快创伤愈合的治疗剂对外伤、烧烫烙伤，手术病人的恢复具有显著效果4.其他作用①调节血糖②治疗营养不良症③防止贫血④抗肿瘤以缬氨酸、大黄酸为原料合成的大黄酸-缬氨酸加合物具有较好的抗肿瘤活性。【身份小贴士】中文全名：L-缬氨酸英文名：Valine简称：Val或V别称：2-氨基-3-甲基丁酸、L-穿心排草氨基、L-异戊氨酸、Α-胺异戊酸、2-氨基异戊酸、a-氨基异戊酸等分类：八大必需氨基酸之一；属生糖氨基酸，中性、非极性氨基酸，也是三种支链氨基酸之一（异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸）化学式：C5H11NO2分子量：117.15熔点：298℃（封管，急热。左旋体293°C，右旋体315°C）水溶性：溶于水（水中溶解度为68克/升），几乎不溶于冷乙醇、乙醚，溶于无机酸（盐酸等）。密度：1.23g/cm3常温下PH值：6.5 (0.1g/l, H2O)，等电点pH值为5.96。性状：白色结晶或结晶性粉末;无臭，味微甜而后苦。遗传编码子：GUU/GUC/GUA/GUGCAS登录号：72-18-4EINECS登录号：200-773-6{�zGC w�Z��{发布于 2019-11-16 11:03生物化学蛋白质赞同 123 条评论分享喜欢收藏申请转载文章被以下专栏收录食品科普食品文
缬氨酸的功能及应用
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缬氨酸的功能及应用
2019/11/2 13:16:10
【背景及概述】[1][2][3]
GorupBesanty 于1856 年在胰脏的提取液中首先发现缬氨酸，1901年Fischer 从蛋白质水解物中成功分离缬氨酸。缬氨酸是一种含有五个碳原子的支链非极性α- 氨基酸，其化学名称为α- 氨基-3-甲基丁酸，分子式C5H11NO2，分子量117.15。缬氨酸为白色单斜晶系晶体或结晶性粉末，无臭有特殊苦味，熔点315℃，对热、光及空气稳定，易溶于水，几乎不溶于无水乙醇和乙醚，与亮氨酸分离困难。缬氨酸是具有旋光性的化合物，分为L 型和D 型。化学合成的蛋氨酸为L 型。L - 缬氨酸是组成蛋白质的20 种氨基酸中的一种，是哺乳动物的必需氨基酸和生糖氨基酸。一些放线菌素如缬霉素中存在D- 缬氨酸。在动物体内L 型易被肠壁吸收，其生理效果是D型的两倍。缬氨酸也是三种支链氨基酸之一，在人体营养添加剂、饲料添加剂、调味品、医药、农药和保健品等方面有着广泛的应用。
缬氨酸在畜禽生产中的合理添加利用，仍需要在以下几个方面进一步的研究和探讨：①缬氨酸生产工艺的改进与增效。目前来看，缬氨酸已经达到工业化生产，但由于生产工艺等限制，导致缬氨酸市场价格较高，无形中增加了饲料造价成本；②进一步深入研究缬氨酸的营养代谢规律及生理作用机制，为合理利用提供科学的试验依据；③探明缬氨酸与日粮中其他营养成分，动物体内激素之间相互关系；④在畜禽各个生长阶段，饲粮中所需缬氨酸最适宜的添加量及其添加效果，以及在确定的缬氨酸水平下其他营养物质的浓度或水平。
【吸收和代谢】[1]
缬氨酸进入动物体内，在小肠中通过Na+- 氨基酸-载体复合物迅速主动吸收，吸收部位主要是十二指肠和回肠。在小肠黏膜内不发生代谢转化，而在骨骼肌代谢中，骨骼肌则是支链氨基酸转氨基作用的主要场所。日粮中的缬氨酸经动物采食、消化吸收后，在支链氨基酸转氨酶的作用下以三种支链氨基酸为底物，生成相应的支链酮酸(BCKA) 和谷氨酸(Glu)，Glu 的氨基最终用于合成氨基的载体- 谷氨酰胺。BCKA 主要被转运至肝脏代谢，经历氧化脱羧以及一系列降解过程，最后通过甲基丙二酰CoA 转变成琥酰CoA，进入三羧酸循环，其可转变为草酰乙酸，所以缬氨酸是生糖氨基酸，其在体内主要合成蛋白质并提供机体所需能量，其产物谷氨酰胺和中间产物丙氨酸可以通过丙氨酸- 葡萄糖循环进行糖异生，维持血糖浓度。
【生物学功能及应用】[1]
1. 对蛋白质代谢的影响：支链氨基酸有促进蛋白质合成并抑制其分解的作用。有研究者认为，支链氨基酸是通过促进多肽链合成的起始来促进蛋白质的合成。支链氨基酸对骨骼肌蛋白质降解没有影响，对骨骼肌以外的蛋白质降解有抑制作用。
2. 对机体能量代谢的影响：缬氨酸在体内除用于合蛋白质外，在特殊生理时期如饥饿、泌乳、运动、疾病还是体内重要的能量来源，尤其是在应激时，支链氨基酸促进了两种重要糖异生氨基酸的利用增加，肝脏糖异生的能量转换加快，血清中丙氨酸和谷氨酸浓度降低，这时补充支链氨基酸可节约肌糖原，使骨骼肌的能量来源持久、运动能力耐久、疲劳时间延长。
3. 对动物生产性能的影响
1）对家禽生产性能的影响：作为动物必需氨基酸之一，是家禽生长和羽毛发育所必需的一种氨基酸。研究表明，在以小麦或大麦为基础的肉鸡日粮中以
及在以玉米为基础的肉鸡日粮中，缬氨酸也是一种限制性氨基酸。
2）对猪生产性能的影响：研究表明，缬氨酸对哺乳母猪十分重要。提高饲料缬氨酸水平可以增加产奶量，提高仔猪窝增重，对断奶仔猪数在10 头以上的母猪效果尤为明显。缬氨酸需要量比饲养标准的推荐量高得多，并与赖氨酸的水平有关。当饲料中的赖氨酸水平超过0.8%时，缬氨酸将成为哺乳母猪饲料的限制性氨基酸。
3）对反刍动物生产性能的影响：缬氨酸是奶牛机体内重要的营养素，与生产性能关系密切。研究证实，缬氨酸在牛机体内的生物学功能和猪的相近，发挥着氧化供能、调节氨基酸与蛋白质代谢、改善泌乳性能与增强免疫力等作用。研究证实，缬氨酸可为牛乳腺组织提供能量，并为非必需氨基酸的合成提供碳和α-氨基氮。此外，有研究报道，生长期肉牛可代谢蛋白质中含有缬氨酸5.7%、异亮氨酸5.6% 和亮氨酸6.9% 时，可满足肉牛的营养需求并取得经济效益。作为支链氨基酸。
4. 对内分泌功能的影响：日粮中缬氨酸的含量还可以影响动物的内分泌水平。研究表明，哺乳母猪和哺乳大鼠日粮中添加缬氨酸可提高血浆中催乳素和生长激素的浓度。研究还证实，日粮中添加缬氨酸显著提高了母猪血清催乳素浓度，并提高了脱脂乳胰岛素浓度和脱脂乳生长激素浓度。
5. 对神经机能的调节作用：缬氨酸在动物神经机能调节上也发挥着重要的作用，在老鼠中的研究还发现，缬氨酸可能与神经活动有密切关系，当缬氨酸不足时，大鼠中枢神经系统功能会发生紊乱，共济失调而出现四肢震颤，体内代谢过程中可因酮酸脱羧酶缺乏而患尿毒症，尿中排除相应的酮酸，多伴有严重的脑部症状，如抽搐等。研究表明，静脉注射1∶1∶1比例混合的支链氨基酸，可以增加小鼠对热刺激的耐受能力，表明支链氨基酸混合物有抗疼痛的特性。
6. 抗肿瘤作用：肿瘤组织细胞和正常组织细胞一样，需要某些大量特定的营养成分以满足快速增长的需求，支链氨基酸对肿瘤细胞生长和分化有重要作用，其中缬氨酸的高摄取是肿瘤氨基酸代谢的特点之一。肿瘤细胞生长需要大量的缬氨酸，限制缬氨酸后引起相对不足可致肿瘤细胞结构蛋白和酶蛋白合成迟滞，能量代谢受阻，三磷酸腺苷缺乏，细胞膜通透性增加，使抗癌药物更易进入细胞，进一步干扰细胞代谢，核酸代谢受阻，DNA 合成障碍。
【制备】[2]
支链氨基酸的生产方法主要有提取法、微生物发酵法、酶催化法和化学合成法等，每一种方法都存在优点和缺点。
1. 提取法
提取法即从动物血粉、蚕蛹及毛发等原料进行水解，在从水解液中提取缬氨酸，但存在缬氨酸在总的氨基酸中含量低和不同构型的缬氨酸分离困难的缺点，尽管可以采用离子交换法将其分离，但对于大规模的工业化生产来说，还需要提高离子交换树脂的系统分离效果和产品的分离效率，分离成本很高，故目前生产上较少采用这种方法。
2. 化学合成法
化学合成法有两条合成路线，一是以异丁醛为原料，与氨反应生成氨基异丁醇，然后与氢氰酸合成氨基异丁腈，再水解得DL-缬氨酸，进一步经酶法或化学法拆分得具有光学活性的缬氨酸。
二是以甘氨酸为原料制备缬氨酸，反应过程：
3. 生物发酵法
发酵法是借助微生物具有合成自身所需氨基酸的能力，通过对特定微生物的诱变处理，选育出营养缺陷及氨基酸结构类似物抗性突变株以解除代谢调节中的反馈抑制和反馈阻遏，从而达到过量积累L-缬氨酸的目的。目前，L-缬氨酸产生菌种大多由谷氨酸产生菌黄色短杆菌、谷氨酸棒杆菌、乳酸发酵短杆菌诱变选育而来。微生物发酵法具有原料成本低、生产条件温和、发酵产率较高且易于大规模生产等优点，得到的产物主要为L-缬氨酸，无需旋光拆分，目前世界上生产缬氨酸的企业均采用该方法。与国际生产企业相比，国内生产企业存在产酸低、杂酸高、发酵周期长、提取手段落后、产品纯度低和生产过程污染严重等问题。如何有效解决目前存在的问题对国内缬氨酸产业化和促进医药行业的发展有重要的意义。
【主要参考资料】
[1] 代腊; 邹晓庭. 缬氨酸在畜禽生产中的应用. 饲料与畜牧: 新饲料, 2012, 12: 20-23.
[2] 冉学光; 胡友军; 赖水彬. 缬氨酸在畜禽和水产生产中的研究进展. 广州化工, 2014, 42.21: 29-32.
[3] 惠俊楠, 李晓丽, 成基, & 何万领. (2015). 缬氨酸在畜禽生产中的应用研究进展. 饲料与畜牧: 新饲料, (10), 59-64.
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基本氨基酸的一些基本知识：结构、特点与记忆方法（二） - 知乎
基本氨基酸的一些基本知识：结构、特点与记忆方法（二） - 知乎首发于生化杂谈切换模式写文章登录/注册基本氨基酸的一些基本知识：结构、特点与记忆方法（二）lcy19712018关注生化领域支链氨基酸有三种，分别是缬氨酸（valine，Val）、亮氨酸（leucine，Leu）和异亮氨酸（isoleucine，Ile）。他们的侧链都具有分支结构，所以叫支链氨基酸（Branched Chain Amino Acid，BCAA）。缬氨酸的英文名字Valine来自于缬草酸（Valinic acid），这种酸是从缬草（Valerine）根部提取的，具有安神，理气，止痛作用。那么他们有什么联系吗？看化学名就知道了。缬草酸的化学名是正戊酸，缬氨酸是氨基异戊酸，的确很相似。这个翻译算是很忠实原义了。缬草，引自百度图片亮氨酸最早是从奶酪中提取出来的，其结晶是白色有光泽的六面体，折光度很高，非常闪亮，而且粉末也是白白亮亮的。所以它的英文名字是“Leucine”，来自希腊语Leukos（白）。Leuk是拉丁语前缀“白色的”，比如Leukemia是白血病，leukocyte是白细胞。亮氨酸中文的别名就是白氨酸。异亮氨酸是亮氨酸的同分异构体，把亮氨酸侧链的异丁基换成了仲丁基。所以它的英文名字叫做isoleucine，iso就是“异”的词头。中文译名也是直译，便于记忆。异亮氨酸也有个中文别名，就是异白氨酸。在构成蛋白质的时候，三种支链氨基酸都是疏水性的，一般出现在蛋白质的疏水区中。不过，他们还是有一些区别的。缬氨酸和异亮氨酸的分支都在b-碳上，空间位阻比较大，形成a-螺旋的能力要比亮氨酸弱一些。在代谢上，三种支链氨基酸人体都不能自己合成，只能从食物中摄取，所以称为必需氨基酸。支链氨基酸虽然只有三种，但却占肌肉中氨基酸含量的14-18%，它们对肌肉量的调节有很大作用。支链氨基酸（主要是亮氨酸）可以促进蛋白质合成，所以增加亮氨酸摄入可以帮助增肌。健身运动之后可以适当补充亮氨酸或支链氨基酸含量丰富的乳清蛋白，以促进蛋白质合成。侧链含有羟基的两种氨基酸是丝氨酸（serine，Ser）和苏氨酸（threonine，Thr）。丝氨酸最早在蚕丝中发现，英文名字来自拉丁语sericum（丝），中文译名也算是音义兼顾了。它也有个别名，叫蚕丝氨基酸。丝氨酸结构比较简单，在丙氨酸的侧链甲基上加一个羟基就可以了，其生物合成也简单，所以是非必需氨基酸。苏氨酸最早是从纤维蛋白中分离出来的，其结构与threose（苏阿糖）相似，都是四个碳并含有羟基。在投影式中，其两个取代基在异侧，在有机化学中称为“苏式”，所以命名为threonine。苏氨酸的结构要复杂一些，比丝氨酸多了一个甲基。就因为多了一个甲基，它的合成路线就完全不同，人体自身无法合成，所以苏氨酸是必需氨基酸。赤式与苏式丝氨酸和苏氨酸分子中的羟基，对蛋白质的功能非常重要。比如，许多蛋白酶和酯酶的活性中心含有丝氨酸。有机磷化合物可与酶活性中心丝氨酸上的羟基牢固结合，从而抑制其活性。此类化合物强烈抑制胆碱酯酶，使乙酰胆碱堆积，引起一系列神经中毒症状包括肌肉痉挛、神经麻痹等，称为神经毒剂。二战中使用的DFP，邪教组织“奥姆真理教”在东京地铁中使用的沙林，都属于此类。丝氨酸和苏氨酸还在蛋白质的糖基化以及磷酸化过程中起重要作用，研究蛋白质修饰、信号通路的人对它们都很熟悉。胰蛋白酶的活性中心含有丝氨酸，引自PDB-101编辑于 2022-05-10 15:24生物化学氨基酸生物学赞同 20210 条评论分享喜欢收藏申请转载文章被以下专栏收录生化杂谈生化教学科研过程中的一些思
支链氨基酸代谢紊乱：亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸途径 - 知乎
支链氨基酸代谢紊乱：亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸途径 - 知乎首发于脑神经异常代谢障碍疾病的诊断、治疗管理切换模式写文章登录/注册支链氨基酸代谢紊乱：亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸途径循旖循证-旖知，专注于遗传代谢障碍疾病的内容分享，喜欢我记得关注一、支链氨基酸代谢紊乱三种必需的支链氨基酸 (BCAA)：亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸，在其代谢途径中共享第一个酶促步骤，包括可逆的转氨作用，然后是不可逆的氧化脱羧，生成辅酶 A 衍生物。各自的氧化途径随后发生分歧，并在最后步骤产生进入克雷布斯循环的乙酰辅酶A和/或丙酰辅酶A。这些途径中的许多疾病是通过串联质谱法扩大新生儿筛查来诊断的。枫糖浆尿病 (MSUD) 是该群体中唯一与体液支链氨基酸水平升高相关的疾病。由于不可逆的氧化脱羧步骤，通路中的远端酶阻断不会导致氨基酸的积累，而是通过尿液气相色谱质谱分析鉴定出 CoA 激活的小羧酸，因此被归类为有机酸尿症。这些途径中的疾病可能表现为新生儿发病的严重形式、慢性间歇性形式或进行性形式。支链氨基酸途径中的先天性缺陷之间存在代谢不稳定以及发病率和死亡率增加的问题，而治疗选择仍然有限，主要包括饮食管理，在某些情况下还包括器官移植。1临床表现、遗传学和病理学1.1支链氨基酸代谢与调控概述支链氨基酸 (BCAA)、亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸是九种必需氨基酸中的三种，占人体蛋白质中膳食必需氨基酸的 35-40%，占骨骼肌中氨基酸总量的 14%。它们共享共同的膜运输系统和酶来进行转氨基作用和不可逆氧化。它们可以是生糖的（缬氨酸）、生酮的（亮氨酸和异亮氨酸）或两者兼而有之（异亮氨酸），因为它们的最终产物琥珀酰辅酶A和/或乙酰辅酶A可以进入克雷布斯循环以产生能量和糖异生或充当脂肪生成的前体以及通过乙酰辅酶A和乙酰乙酸产生酮体。支链氨基酸首先通过支链氨基酸转氨酶 (BCAT)（一种具有胞质 (BCATc) 和线粒体 (BCATm) 亚型的吡哆醛磷酸依赖性酶）进行可逆转氨作用，然后通过单个线粒体支链对各个酮酸进行不可逆氧化脱羧和偶联硫酯化酮酸脱氢酶 (BCKDH) 复合物形成辅酶 A 衍生物。BCKDH 多酶复合物由 E 1组成，E 1 是硫胺素焦磷酸依赖性脱羧酶；E 2，硫辛酸依赖性转酰基酶；E3，一种脱氢酶，其亚基由丙酮酸和α-酮戊二酸脱氢酶共享。BCAA 和支链酮酸 (BCKA) 的氧化主要在 BCKD 步骤中受到严格调控，使支链氨基酸参与氧化代谢。BCAA 代谢途径的下一步是通过异戊酰辅酶 A 脱氢酶（亮氨酸代谢）或 α-甲基支链脱氢酶（异亮氨酸和缬氨酸代谢）对活化的酮酸进行脱氢。在这前三个步骤之后，每种支链氨基酸的代谢发生分歧并最终产生乙酰辅酶A和/或丙酰辅酶A。末端缬氨酸代谢是独特的，因为在相应的硫酯水解后会形成游离酸，3-羟基异丁酸。3-羟基异丁酸被脱氢，然后再酰化以完成代谢。与其他大型中性氨基酸（苯丙氨酸、色氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、异亮氨酸、酪氨酸、组氨酸、缬氨酸和苏氨酸）类似，它们主要通过 L1 中性氨基酸转运蛋白 (LAT1) 转运到大脑和其他器官。因此，每种氨基酸的相对浓度及其对同一转运蛋白的竞争影响大脑氨基酸的摄取和各种神经递质的下游合成，这种效应对支链氨基酸代谢途径中的疾病具有重要的病理生理学和治疗意义。此外，亮氨酸在代谢中发挥着核心作用，并参与众多信号传导途径，它是雷帕霉素复合物 1 哺乳动物靶点和下游靶点的有效刺激剂，可增强翻译延伸和蛋白质合成 。此外，亮氨酸可能通过与泛素-蛋白酶体和自噬-溶酶体系统相互作用，充当肌肉蛋白分解的抑制剂。亮氨酸刺激胰腺β细胞分泌胰岛素，作为代谢燃料以及谷氨酸脱氢酶的变构激活剂。最后，它还在中枢神经系统食物摄入调节回路和进食行为中发挥作用。MSUD（枫糖尿症）是唯一一种可以通过淀粉样肽分析检测到的支链氨基酸，因为它是由支链氨基酸促进第二步缺陷引起的，导致支链中主要是亮氨酸大量升高，但也有异亮氨酸和氨基酸疾病氨基酸，以及它们的 BCKA，分别是 α-酮异己酸 (KIC)、α-酮-β-甲基戊酸 (KMV) 和 α-酮异戊酸 (KIV)。对于其他 BCAA 补充，缺陷不可逆BCKD反应的末端因此，淀粉和2-含酸不会积累。后续步骤中氧的每个模块都会导致相应途径位于中间体的积累，从而导致末端酶缺陷产生独特的、可识别的的模式。仅对几种相对较常见的先天性缺陷，如MSUD、IVA、3MCC、3MGA、PA和MMA等进行详细描述。 BCAA 代谢中的关键作用：(i) 骨骼肌作为 BCAA 分解代谢的起始部位，伴随着丙氨酸和谷氨酰胺释放到血液中；(ii)支链酮酸脱氢酶(BCKD)的活性；(iii)支链酮酸(BCKA)胺化为BCAA。肌肉中氨解毒为谷氨酰胺而增加支链氨基酸的消耗是肝硬化和尿素循环障碍中支链氨基酸水平降低的原因。BCKD 活性增加导致慢性肾衰竭、创伤、烧伤、脓毒症、癌症、接受苯丁酸治疗的受试者以及运动期间 BCAA 氧化增强。BCKD 活性降低是枫糖浆尿病中 BCAA 水平和 BCKA 升高的主要原因，并且在 2 型糖尿病和肥胖症中 BCAA 水平升高中发挥作用。研究表明 BCAA 和 BCKA 在治疗慢性肾衰竭中具有有益作用。应开发新的治疗策略，以提高 BCAA 的有效性并避免对肝硬化和尿素循环障碍受试者的氨产生产生不利影响。需要进一步的研究来阐明补充 BCAA 对烧伤、创伤、败血症、癌症和运动的影响。在决定 BCAA 水平是否适合肥胖受试者和 2 型糖尿病患者之前，应该知道增加的 BCAA 水平是否只是标志物或也导致胰岛素抵抗。结论是，BCAA 代谢的改变在许多疾病状态中都很常见，需要仔细研究以阐明其在大多数适应症中的治疗效果。1.2 支链氨基酸的功能BCAA 作为蛋白质合成或能量产生的底物，并执行多种代谢和信号传导功能，特别是通过激活哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 信号传导途径。BCAA 的以下作用对于其作为营养补充剂的用途至关重要1.21 对蛋白质代谢的影响支链氨基酸不仅作为蛋白质合成的底物，还对蛋白质合成产生刺激作用，对蛋白质水解产生抑制作用。这些作用是由支链氨基酸本身实现的，尤其是亮氨酸及其代谢物。亮氨酸通过 mTOR 信号通路以及翻译起始因子和核糖体蛋白的磷酸化刺激蛋白质合成 。亮氨酸在蛋白质合成代谢作用中发挥作用，同时也发挥其对胰岛素分泌的刺激作用。BCAA对蛋白水解的抑制作用主要由BCKA和HMB介导。BCKA 已被证明可以在体外条件下防止肌肉蛋白水解。在禁食受试者和接受腹部大手术的患者中，输注 KIC 比亮氨酸更能有效维持氮平衡。HMB 降低泛素蛋白酶体蛋白水解途径的活性，并对各种健康和疾病条件下的肌肉产生有益影响。1.22 对神经传递的影响BCAA 通过与运输芳香族氨基酸（AAA；苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸）相同的载体运输到大脑中，BCAA 和 AAA 之间的竞争可能会影响一些神经递质的合成，特别是多巴胺、去甲肾上腺素和 5-羟色胺（血清素） 。因此，血浆中支链氨基酸的升高能够影响大脑中的神经递质水平，从而影响行为和大脑功能。这种现象是肝硬化患者使用 BCAA 的基本原理，其中 BCAA 与 AAA 的比例下降在肝性脑病的发病机制中发挥着作用。据信，支链氨基酸补充剂会减弱血清素的产生，而血清素是导致运动时疲劳的原因。此外，大脑中的支链氨基酸转氨作用在谷氨酸和γ-氨基丁酸的合成以及星形胶质细胞中氨对GLN的解毒中发挥作用。研究表明亮氨酸可以降低食欲并可能减少身体肥胖。1.23 对葡萄糖代谢的影响BCAA 与血浆葡萄糖水平之间存在密切关联。支链氨基酸上调葡萄糖转运蛋白并激活胰岛素分泌的事实已被广泛证明。然而，一些研究人员提出，过量摄入氨基酸可能会导致胰岛素信号传导受到抑制。最近的研究表明，每种支链氨基酸对葡萄糖利用的影响不同，并且支链氨基酸可能通过 mTOR 激活诱导胰岛素抵抗。需要进一步研究以了解从提高葡萄糖利用率到诱导胰岛素抵抗等各种报告。1.24 ALA 和 GLN 介导的作用骨骼肌中支链氨基酸的降解速度对其可用性高度敏感。这种现象的后果是，食用富含 BCAA 的饮食的主要影响是激活 BCAA 的分解代谢，并提高外周循环中 支链酮酸BCKA、丙氨酸ALA 和谷氨酰胺 GLN 的水平 。因此，补充 BCAA 的许多作用是由 ALA 和 GLN 介导的。ALA 是主要的糖异生氨基酸，而 GLN 的可用性对于免疫系统、谷胱甘肽的产生、肾脏酸碱平衡的维持以及热休克蛋白的表达至关重要。其他效果近年来，BCAA 的许多新功能已被报道，包括对乳房健康和牛奶质量、肠道发育、免疫反应、线粒体生物发生和氧化应激的益处。1.3 饥饿（内源性分解）和不同蛋白质含量的饮食对代谢和支链氨基酸水平的影响支链氨基酸代谢对食物的量和成分的变化非常敏感，这种变化在健康和疾病状态下都可能发生。在这里，我试图解释饥饿和低蛋白质含量和高蛋白质含量饮食的影响。1.31 饥饿（内源性分解具体可以参考往期文章：短暂饥饿会独特地增加血浆中支链氨基酸的浓度。在人类中，这种增加在一天内就很明显，并在第二天或第三天达到最大值，所以在蛋白质代谢障碍的患者里，饮食的热量和氨基酸水平的保证可以防止内源性分解造成的代谢危机。据报道，在短暂饥饿期间，肌肉中的蛋白水解作用增加，蛋白质合成减少，这可能解释了肌肉中支链氨基酸的可用性增强。在这种情况下，肌肉中的支链氨基酸充当合成 ALA 和 GLN 的氮源，这些氮源被释放到血液中并用于内脏组织，特别是作为糖异生底物。多个实验室报告称，饥饿期间肌肉中的 BCAT 活性增加。BCAT 反应中产生的 BCKA 与 ALA 和 GLN 一起释放到循环中，并且其在血液中的浓度增加。可以推测，在内脏组织中 GLN 和 ALA 分解代谢过程中释放的一部分氮没有在尿素循环中被利用，并用于 BCKA 的胺化。与灌注缺乏 GLN 的培养基相比，用含 GLN 的培养基灌注的肝脏观察到从 BCKA 合成 BCAA 的速率更高 。由于胰岛素水平降低，BCAA 的血液摄取量减少也可能是 BCAA 增加的一个原因。一个尚未解决的可能性是肝脏中蛋白质的激活分解，这可能由于肝脏 BCAT 活性低而导致 BCAA 释放到血液中。长时间饥饿会使 BCAA 浓度降低至基础水平，并逐渐增加 BCKD 复合物的活性。肌肉和心脏中的 BCKD 活性显着增加发生在饥饿的末期，此时氨基酸取代脂肪酸和酮体作为主要的能量底物。1.32 低蛋白饮食的影响给健康人类志愿者或动物喂食不含蛋白质但热量含量充足的饮食，可将血浆支链氨基酸浓度降低至基础水平以下。严重恶性营养不良儿童的氨基酸模式显示支链氨基酸严重减少。据认为，蛋白质剥夺期间支链氨基酸减少的主要因素是外源氨基酸的缺乏以及肌肉蛋白质分解的减少。蛋白质耗尽大鼠的肌肉和肝脏中 BCKD 活性降低表明身体努力保存 BCAA。当慢性肾功能衰竭或尿素循环障碍患者采用低蛋白饮食时，应建议补充 BCAA 或 BCKA。1.33 高蛋白饮食的影响增加蛋白质的摄入量可以增加蛋白质合成，减少蛋白质分解，减少脂肪积累，并增加去脂质量。因此，建议补充蛋白质或高蛋白饮食来增强运动员的肌肉，防止严重疾病时的肌肉萎缩，并在治疗肥胖症时减少脂肪。摄入蛋白质餐后以及食用高蛋白饮食的受试者在餐后状态的外周血和肌肉中发现高浓度的支链氨基酸和尿素。与增加的 BCAA 水平相反，摄入蛋白质的大多数剩余氨基酸的动脉浓度增量很小或不显着 。特定支链氨基酸增加的主要原因是控制支链氨基酸分解代谢的酶的独特分布。虽然大多数氨基酸的完全氧化发生在肝脏中，但 BCAA 分解代谢的起始部位是骨骼肌。因此，摄入的 BCAA 的很大一部分会逃脱肝脏的摄取并出现在外周循环中。在吸收后状态下未观察到蛋白质摄入对 BCAA 水平的影响 。1.34 BCAA 水平降低的疾病研究表明，BCAA 缺乏会损害 mRNA 翻译，饮食中 BCAA 不足会导致生长受损和蛋白质浪费。此外，对人类受试者的研究表明，BCAA 水平降低可能会影响神经递质的合成并对大脑功能产生不利影响。因此，对于肝硬化、尿素循环障碍和慢性肾功能不全等 BCAA 水平降低的疾病，补充 BCAA 似乎是合理的。1.35 肝硬化BCAA 的减少和 AAA 的增加是肝硬化患者血液中的特征性改变，在肝性脑病和肌肉萎缩的发病机制中发挥作用 。几项研究表明，肝硬化患者的血浆氨和 BCAA 浓度之间存在负相关关系，并且氨输注会降低 BCAA 水平 。BCAA 减少是因为它们被快速消耗，从 α-KG 形成谷氨酸，这是肌肉和大脑中氨解毒为 GLN 的关键步骤。α-KG 的加速消耗（猝死）可能会扰乱三羧酸 (TCA) 循环的功能。AAA 增加是由于患病肝脏代谢这些氨基酸的能力下降所致。由于氨基酸从死亡的肝细胞泄漏到循环系统中，支链氨基酸水平在急性肝损伤中不会降低。肌肉中氨解毒至 GLN 的途径与 BCAA 和 α-KG（猝倒症）消耗增加相关，并提示 BCAA 和苯丁酸对肝硬化或 UCD 受试者的影响。BCAA 对 GLN 氨解毒的积极作用可能会因 GLN 在肠细胞和肾脏中降解为氨而减弱。丁酸苯酯通过增强尿液中 GLN 的排泄来减少氨。苯丁酸的一个不良副作用是激活 BCKD，导致 BCAA 减少（因此长期使用排氮剂的患者需要监控氨基酸的水平）。ALA，丙氨酸；BCAA，支链氨基酸；BCKA，支链酮酸。GLU，谷氨酸；GLN，谷氨酰胺；PYR、丙酮酸；TCA循环、三羧酸循环；UCD，尿素循环障碍；α-KG，α-酮戊二酸。1、支链氨基酸转氨酶；2、支链α-酮酸脱氢酶；3、GLN合成酶1.36 补充 BCAA 的效果建议使用支链氨基酸来改善恶病质和降低支链氨基酸与AAA的比例，这在肝性脑病的发病机制中发挥着重要作用。潜在的好处还包括支链氨基酸对肌肉中氨解毒至 GLN、肝再生、白蛋白合成、免疫和肝功能、葡萄糖代谢以及身心疲劳的积极影响 。不幸的是，临床试验的结果并未提供强有力的证据证明其有益作用，并且也有人提出补充 BCAA 的副作用，这可能与其益处相竞争 。支链氨基酸对肝硬化患者的积极作用可能会因肌肉中产生的 GLN 分解代谢为内脏组织中的氨的增强而减弱，尤其是在肠道和肾脏中。从 TCA 循环中排出 α-KG 也可能是有害的。因此，需要采取治疗策略来避免支链氨基酸对氨产生和猝倒症的潜在不利影响。选项包括替代 α-KG、谷氨酸相关底物（例如 L-鸟氨酸-L-天冬氨酸）、用苯基丁酸从体内消除 GLN、用 BCKA 替代 BCAA，以及优化 BCAA 补充的剂量、比例和时间。2、尿素循环障碍 (UCD) 和排氮剂苯丁酸 具体可参考往期文章：UCD 是由肝脏氨解毒途径中遗传性酶缺陷引起的，导致血液中尿素含量低和氨含量高。这些疾病的特征是新生儿期癫痫发作、嗜睡、昏迷和死亡或严重的长期神经功能障碍。除了氨和尿素水平的改变外，UCD 患者的常见发现是 GLN 增加和 BCAA 水平下降，特别是在急性代谢失代偿期间。这些改变支持这样的理论：支链氨基酸在氨对 GLN 的解毒中发挥独特的作用，并且高氨血症是肝硬化患者支链氨基酸水平降低的原因 。目前，UCD 的治疗是通过限制饮食蛋白质和使用除氮化合物（特别是苯甲酸钠和苯基丁酸盐）来实现的。苯甲酸钠与甘氨酸结合，促进马尿酸的合成，马尿酸在尿液中消除，从而减弱甘氨酸分解代谢为氨。丁酸苯酯通过β-氧化转化为乙酸苯酯，与GLN结合形成苯乙酰谷氨酰胺，经尿液排出。不幸的是，研究表明苯丁酸会激活 BCKD，导致血浆中 BCAA 和 BCKA 水平降低。研究人员Scaglia 等人报道，苯丁酸治疗后 UCD 中的 BCAA 显着下降，因此长期使用排氮剂的患者需要监控氨基酸的水平。2.1 补充 BCAA 的效果UCD 受试者（尤其是接受苯丁酸治疗的受试者）的 BCAA 水平较低，表明使用 BCAA 作为治疗剂的理由。不幸的是，尝试在 UCD 中使用支链氨基酸的报道是独一无二的。来自 41 个欧洲遗传性代谢紊乱中心的横断面数据显示，只有 16 名 (3%) 患者（来自 5 个国家的 8 个中心）接受了 BCAA 补充剂。两种最常见的病症是鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏和瓜氨酸血症。3、 慢性肾功能衰竭（CRF）大多数 CRF 氨基酸模式研究报告血浆中 BCAA 和 BCKA 水平降低 以及肌肉中缬氨酸浓度降低 。这些紊乱是由多种因素的作用引起的，特别是酸中毒和糖皮质激素。蛋白质摄入量减少和血液透析导致大多数必需氨基酸和非必需氨基酸浓度低也是一个因素。与 CRF 相比，急性肾功能衰竭的变化不一致。几篇文章表明，代谢性酸中毒是肌肉和肝脏中 BCKD 蛋白水解加速和活性增强的原因 。与没有酸中毒的尿毒症大鼠相比，患有慢性尿毒症和酸中毒的大鼠的蛋白水解和亮氨酸氧化有更显着的增加。仅在酸中毒的大鼠中发现腓肠肌中缬氨酸浓度显着降低。3.1 补充 BCAA 的效果BCAA 和 BCKA 与其他必需氨基酸及其酮类似物一起提供给 CRF 患者，以尽可能减少蛋白质摄入量，以维持蛋白质平衡并避免其对尿素水平的有害影响。4、 BCAA 水平升高的疾病在各种胰岛素缺乏和抵抗状态下，尤其是糖尿病和肥胖症中，支链氨基酸浓度升高。枫糖浆尿病 (MSUD) 中的 BCAA 和 BCKA 浓度非常高。4.1 1 型糖尿病胰岛素分泌缺陷受试者的高支链氨基酸水平首次在患有实验性糖尿病的狗中被描述。进一步的研究表明，除了支链氨基酸增加外，糖异生氨基酸的水平也有所下降，尤其是 ALA 。大多数关于 1 型糖尿病中高水平 BCAA 发病机制的数据都源自使用链脲佐菌素或四氧嘧啶诱发糖尿病的动物进行的研究。糖尿病和短期饥饿（同为胰岛素缺乏状态）BCAA增加的发病机制有一些相似之处。与饥饿时一样，会激活肝脏中 BCKA 的胺化作用，并损害肌肉对 BCAA 的吸收。化学诱导的糖尿病大鼠血浆和肌肉中的 BCKA 水平升高，但肝脏中的水平下降。严重酮症糖尿病大鼠肝脏 BCKD 活性降低的观察结果支持了肝脏作为 BCAA 来源的作用。然而，与短暂饥饿不同的是，糖尿病的变化与肌肉中蛋白水解和 BCKD 活性的显着增加有关，从而导致严重的恶病质。虽然在喂养先前饥饿的受试者后肌肉会发生氮补充并且支链氨基酸水平恢复正常，但在 1 型糖尿病受试者中喂养后支链氨基酸会积累并且氮补充仍然减少。4.2 肥胖和 2 型糖尿病肥胖和2 型糖尿病患者的支链氨基酸血浆浓度经常升高 。在这些胰岛素抵抗状态下支链氨基酸增加的机制尚不完全清楚。主要原因可能是 BCKA 脱氢酶活性降低，据报道，遗传性肥胖 ob/ob 小鼠、Zucker 大鼠和自发性 2 型糖尿病大冢朗-埃文斯德岛脂肪 (OLETF) 大鼠的肝脏和脂肪组织中存在这种酶活性 。研究表明，肥胖者的 BCAA 水平与胰岛素抵抗相关，并且是未来糖尿病的敏感预测因子 。最近的研究表明，高水平的支链氨基酸会干扰肌肉中脂肪酸的氧化，导致各种酰基肉碱的积累和胰岛素抵抗。4.3 支链氨基酸补充剂关于补充 BCAA 对胰岛素抵抗受试者的影响，已有相互矛盾的结果报道。亮氨酸改善了高脂饮食小鼠的葡萄糖耐量，减少了肝脏脂肪变性，并减少了脂肪组织的炎症，并挽救了从胰岛素抵抗的db/db小鼠获得的脂肪组织中的胰岛素信号传导。荒川等人。 报道称支链氨基酸降低了高脂肪饮食小鼠的肝脏和甘油三酯浓度。另一方面，纽加德等人。表明，给高脂饮食的大鼠施用支链氨基酸混合物会增加胰岛素抵抗。怀特等人。证明 BCAA 限制饮食改善了 Zucker 肥胖大鼠的肌肉胰岛素敏感性。4.4 枫糖浆尿病 (MSUD)具体可以查看往期文章：MSUD 是由 BCKD 活性严重缺乏引起的隐性疾病。所有三种 BCAA 以及相应的 BCKA 在血液、组织和尿液中均升高。高 BCAA 和 BCKA 水平与大脑兴奋性毒性、能量缺乏和氧化应激有关，导致严重的神经系统症状。4.5 支链氨基酸补充剂对患有 MSUD 的受试者施用支链氨基酸 (BCAA) 是不合适的。在 MSUD 动物模型中施用支链氨基酸后，海马和纹状体中的 DNA 受到损伤 。目前 MSUD 的治疗基于蛋白质限制和支链氨基酸含量降低的合成配方。视角可能是苯丁酸，它会激活 BCKD 并降低 BCAA 和 BCKA 水平 。不幸的是，检查 MSUD 患者丁酸苯酯的研究是单一样本的。据报道，接受苯丁酸 (10 g/m 2 ) 治疗一天的 5 名 MSUD 患者中，有 3 名的 BCAA 和 BCKA 水平下降。针对不同 MSUD 表型的长期研究旨在验证丁酸苯酯的功效。5、支链氨基酸分解代谢增强且支链氨基酸水平变化不一致的病症5.1 锻炼体育锻炼与增强 BCAA 氧化和肌肉释放 GLN 相关。有证据表明，BCKD 是由运动过程中肌肉内 ATP 水平下降介导的去磷酸化激活的。训练似乎会增加这种酶的 mRNA 表达。据报道，运动期间或运动后血浆支链氨基酸水平保持不变、降低或增加。反应不一致的原因可以用不同的工作负荷和运动持续时间来解释。5.2 补充 BCAA 的效果支链氨基酸被认为是运动员的补充剂，具有多种益处，特别是在肌肉蛋白质合成、疲劳恢复和运动引起的肌肉损伤方面。除了积极的报道外，还有许多报道表明补充 BCAA 没有任何好处 。特别值得关注的是运动期间给予 BCAA 后血氨水平升高的发现，这表明外源性 BCAA 可能通过氨对肌肉性能产生负面影响 。需要进行更多研究来评估补充 BCAA 对肌肉性能和疲劳的真正功效。5.3 伴有全身炎症反应综合征的高代谢状态在几种代谢亢进状态（例如脓毒症、烧伤、创伤和癌症）中，BCAA 水平的变化并不一致，有报道称水平升高、不变和降低。所有这些病症中都存在全身炎症反应综合征（SIRS），其特征是广泛的神经体液异常，包括细胞因子产生增强、交感神经系统激活和皮质醇产生。这些事件会导致新陈代谢的一些改变，包括胰岛素抵抗和肌原纤维蛋白降解增强，导致去脂体重严重消耗。如果代谢亢进状态持续存在，可能会发生多系统器官衰竭并最终导致死亡在这种情况下，支链氨基酸充当肌肉的重要能量基质。BCAA 氧化的增加与 GLN 合成的增加相结合，GLN 从肌肉中释放出来并被利用，最好是被免疫系统利用。GLN 的利用常常超过其合成，导致血液和组织中缺乏 GLN 。GLN 可用性的降低可能会限制免疫细胞关键功能的速度，例如吞噬作用和抗体产生。GLN 水平降低已被证明是肌肉利用 BCAA 的驱动力 。研究还表明，炎症信号会减少肠道对 BCAA 的吸收，并抑制 BCAA 从血液到肌肉的转运，同时促进转运到肝脏。内脏组织中 BCKA 的 BCAA 合成可能被激活。在灌注培养基中添加 KIC 后，经内毒素处理的动物的离体肝脏观察到亮氨酸释放显着增加。尽管 BCAA 的氧化被显着激活，但 BCAA 水平变化不一致的原因是 SIRS 中发生的个体代谢变化的不同影响。肌肉中蛋白质分解增加或蛋白质合成减少以及胰岛素抵抗可能会提高支链氨基酸水平。与肌肉中 ALA 和 GLN 产生增强以及内脏组织中蛋白质合成相关的支链氨基酸分解代谢的激活会降低支链氨基酸水平。因此，支链氨基酸水平的变化是不一致的。5.4 BCAA 补充剂治疗烧伤、创伤和败血症在 SIRS 情况下使用支链氨基酸补充剂的理由是它们的氧化作用增强，这可能会限制它们在组织中的可用性及其蛋白质合成代谢特性。BCAA 的益处也可能与其作为 GLN 前体的作用有关，GLN 是维持免疫功能和肠道完整性的关键因素，并对蛋白质平衡产生有利影响。含有不同量和比例的支链氨基酸的各种溶液已被用来检查它们对创伤、烧伤或脓毒症的影响。许多研究人员报告说支链氨基酸可以改善负氮平衡。然而，其他研究人员的结果并不令人印象深刻，并且关于富含支链氨基酸的配方奶对蛋白质平衡、住院时间和死亡率的影响尚未达成科学共识。大多数研究的一个严重缺陷是缺乏有关血液和组织中 BCAA 浓度的信息，这可能被建议作为适应症资格的可能标准。支链氨基酸 (BCAA) 在 SIRS 疾病中的低效可能与胰岛素抵抗和与炎症相关的代谢改变有关。研究表明，炎症反应会减弱支链氨基酸的合成代谢反应。研究人员Lang 和 Frost 文献证明，在内毒素处理的大鼠中，亮氨酸诱导的真核起始因子 eIF4E 的激活被消除，并且内毒素处理拮抗亮氨酸诱导的核糖体蛋白 S6 和 mTOR 的磷酸化。近年来出现的文章表明支链氨基酸对创伤性脑损伤有积极作用。在啮齿动物中，支链氨基酸已被证明可以改善损伤引起的认知障碍，临床研究表明支链氨基酸可以增强严重创伤性脑损伤患者的认知恢复。5.5 BCAA 补充剂治疗癌症与伴随 SIRS 的其他状态不同，癌症患者的肌肉消耗和氨基酸动员可能是由不同的肿瘤衍生介质的分泌驱动的。因此，在一些癌症患者中可能会观察到肌肉质量进行性消耗。据报道，癌症患者的肌肉中支链氨基酸氧化率很高。越来越多的证据表明支链氨基酸是癌症生长的必需营养素，并被肿瘤用作能量来源。胞浆型 BCAT 的表达已被证明与更具侵袭性的癌症生长相关。检查富含 BCAA 的营养支持对癌症患者的影响的临床试验结果不一致。一些表现出氮平衡的改善和骨骼肌分解代谢的减少，而另一些则没有显着的改善。荷瘤状态下的一个问题是提供支链氨基酸会促进肿瘤生长。6、临床表现和疾病病理生理学通过新生新生儿检测出典型的 MSUD 婴儿（约占 MSUD 病例的 80%），显着改善了治疗和神经学结果 。这些早期发现的患者就诊时亮酸性浓度明显较低，最初治疗所需的体外解毒方法骤然。对于丙酸途径中的疾病，情况更加复杂，新生疗法可能有助于改变丙二酸（mut-MMA、单独MMA的钴胺素A和B或其他类型的组合MMA和）钴胺素同型半胱氨酸尿症）的较轻患者的疾病程有助于途径）和丙稀酸（具体查看往期文章：蛋白质-氨基酸类遗传代谢障碍疾病：丙酸血症PA与甲基丙二酸血症MMA营养管理指南，但对最严重的情况几乎没有影响。早发型MMA和PA患者可能在新生儿期开始矫治之前就出现呼吸物大量升高和高血糖征，导致死亡或严重脑损伤 。新生儿新生儿（假阴性）可能会漏掉较严重的变异，并且正在努力开发提高信号和闪电的方法，将二级标记物到整合中。在MSUD中，流行病或其他生理白天期间亮氨酸和α-酮异己酸（αKIC）的急剧升高可导致严重的迅速诱发性脑病和危及生命的脑水肿，而支链或蛋白质的-限制可能导致大脑营养素异常，挤压髓鞘质和神经传递质合成减少，导致进一步的大脑损伤，进而导致慢性脑病。关于中枢神经系统中亮氨酸代谢的一种假设是，亮氨酸在星形胶质细胞中通过线粒体 BCAA 转氨酶反应与 α-酮戊二酸转氨为 α-酮异己酸和谷氨酸 (Glu)。谷氨酸随后转化为谷氨酰胺 (Gln)。谷氨酰胺和 α-酮异己酸 (KIC) 从星形胶质细胞释放并被神经元吸收，其中谷氨酰胺通过磷酸盐依赖性谷氨酰胺酶转化为谷氨酸，α-酮异己酸通过胞质的逆转转化回亮氨酸和丙酮酸，在这种情况下，支链氨基酸转氨反应被释放并运回星形胶质细胞，完成所谓的“亮氨酸-谷氨酸循环”。因此，神经胶质细胞中产生的谷氨酰胺是谷氨酸/GABA能神经元中谷氨酸和GABA产生的重要前体。在MSUD酸中，星形星细胞和神经元内支链酮(αKIC)的积累可能会驱动反向转氨作用α-戊二酸，导致αKG/谷氨酸增加。这种机制可能是 MSUD 模型以及胎儿 MSUD 婴儿死后大脑中枢的大脑谷氨酸、GABA、谷氨酰胺和天冬氨基酸缺乏的基础。这也可以抑制苹果酸/天冬的描述氨基酸串梭，导致 NADH/NAD+ 逐渐增加，向丙酮酸的转化变得更加严重 ，而高 αKIC 可以抑制丙酮酸脱氢酶 (PDH) 和 α-酮戊二酸脱氢酶 (αKGDH)，从而导致克雷布斯 (Krebs) 循环功能障碍。氧化磷酸化缺陷与诱发危机期间在小鼠和人类中观察到的高脑中断水平一致。高血浆亮氨酸水平导致其他大中性氨基酸（酪氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、缬氨酸、组氨酸、蛋氨酸、谷氨酰胺和苏氨酸）通过其共享转运蛋白（LAT1）穿过血脑屏障的竞争性抑制）。这些必需氨基酸水平的降低会限制可用的前体，从而抑制蛋白质和神经递质的合成，例如多巴胺、血清素、组胺和 S-AdoMet。此外，支链酮酸脱氢酶的缺乏会损害从亮氨酸产生酮体的能力，而酮体对于髓磷脂的合成至关重要。再加上蛋白质合成受损，这会导致严重的髓鞘形成障碍。因此，MSUD 急性和慢性脑损伤的严重机制的说明，更重要的是，应用这些知识来开发改进的特殊应答配方，为管理这种急性咳嗽提供了循证指南。与MSUD中出现的主要作用的强酸性“中毒”相反，支链氨基酸有助于途径每个后续机制循环的病理生理学特征尚不明确。遵循相同的范式，最初的研究重点是在许多剩余中确定的疾病中接近阻塞滞留区的有毒物质的积累的影响。在甲基丙二酸起始中，甲基丙二酰辅酶A变位酶活性不足导致甲基丙二酸以及丙酰乙酰辅酶A衍生的物显着积累，例如3-OH-丙酸、2 -甲基柠檬酸（丙稀酰辅酶A与丙稀酰辅酶A反应的产物）草酰乙酸酯）和丙稀酰甘氨酸。最初的研究集中在甲基丙稀酸作为主要溶剂，而附带的研究表明，3- OH-丙酸和2-甲基柠檬酸在MMA中观察到的各种继发性生化改变中发挥着关键作用，包括纠正性酸中毒、高甘氨酸、高血糖和低血压。提出，甲基丙二酯丙酮酸是一种已知的形成丙酮酸的酶抑制剂，可苯乙烯丙酮酸和磷酸烯醇丙酮酸的，而磷酸烯醇丙酮酸是丙酮中糖异生的重要底物；MMA 与丙二酸具有结构相似性，丙二酸是一种已知的呼吸链复合物 II（琥珀酸脱氢酶）对应，并被证明可在外部感应神经元损伤，以及在纹饰状在塔内后诱导纹状体损伤和工程效果；MMA还被证明会损害导入苹果酸穿梭，这是糖异生的另一个关键步骤，而柠檬酸柠檬的形成会扰乱克雷布斯循环，进一步导致MMA出现的生物能问题。丙二醇辅酶A的积累通过N的过量产生导致NAGS的补偿性抑制-丙酰谷氨酸，这又导致 CPS-1 无法合成氨基甲酰磷酸，这是尿素循环的第一步。此外，由于 a) 由于阻断而导致琥珀酸产量减少，b) 通过 2-甲基柠檬酸的形成而消耗草酰乙酸，导致克雷布斯循环功能障碍，可能导致 α-酮戊二酸（谷氨酸前体）生产不足，并成为矛盾的高氨血症的基础在代谢危机期间丙酸和甲基丙二酸血症患者中观察到谷氨酸/谷氨酰胺含量低的情况下（所以建议排氮剂使用卡谷氨酸而不是苯丁酸钠等）。有毒代谢物还会导致 H 蛋白活性降低，从而抑制甘氨酸裂解系统和高甘氨酸血症 。基于“毒性消耗物”假说，限制蛋白质治疗以减少攻击性消耗物的负担，补充甘氨酸和/或肉碱以及促进毒性减轻的缀合物的合成和排泄，一直是有机用途治疗的主要原因，与丙酸猝发或甲基丙二酸猝发等缺陷相比，这种结合更有效地发生的疾病（如异戊酸猝发），具有更高的生化反应性。似乎代谢模块下游中间体的缺乏，以及对相关途径的其他次级影响，如克雷布斯循环和氧化磷酸化，可能在这组疾病的发病机制中发挥更重要的作用。此外，尽管它们经常被分组在一起并以类似的方式进行管理，但很明显，它们是非常不同的疾病，具有独特的特征，甚至可以区分附近代谢步骤的缺陷，例如丙酸血症和甲基丙二酸血症。尽管临床表型相似，但丙酸血症和甲基丙二酸血症患者存在显着差异，丙酸血症通常与扩张型心肌病相关，而甲基丙二酸血症则伴有以肾小管间质性肾炎为特征的早发性慢性肾功能衰竭。两者在其他疾病中都不常见。肾脏表型的差异导致了这样的理论：与这两种疾病共有的其他代谢中间体相比，MMA 具有更多的肾毒性作用，或者涉及 MMA 通过近端肾小管中的二羧酸转运蛋白拮抗和抑制谷胱甘肽摄取的作用，从而导致线粒体中谷胱甘肽的消耗和氧化应激的增加。细胞内 CoA 酯积累被认为是许多有机酸血症和其他导致辅酶 A 隔离、毒性或再分布 (CASTOR) 疾病的关键发病机制 。相应酶的高浓度酰基辅酶 A 底物和/或随后乙酰基或辅酶 A-SH 种类的耗尽可能会导致有害影响，这些影响主要集中在线粒体内部，并以细胞自主性和器官特异性为特征。。对Mut –/–敲除小鼠和结肠毛发的研究表明，结肠、近端小管和胰腺中存在细胞凋亡线粒体超微结构变化。此外，在MMA小鼠和患者中，结构病理学与结肠或近端小管中复合物 IV（细胞色素 C 氧化酶）酶活性降低以及氧化如上所述和/或标志物增加相关。甲基丙二酸急症患者氧化增加（组织中谷胱甘肽水平和线粒体水平降低）、OXPHOS酶活性和mtDNA水平降低 并提出抗氧化剂或其他线粒体靶向疗法对这些患者有益。在 BCAA 代谢的三个生化途径（包括 3-MGA、MHBD、HIBCH 和 HIBA）的晚期缺陷中观察到了类似的情况，即继发性线粒体功能障碍被认为是该疾病病理生理学的关键因素，这表明需要在 BCAA 代谢的经典生化途径之外研究这些疾病，而应关注代谢阻断引起的线粒体内效应。这也将使治疗目标从饮食改变和辅助因子转移到线粒体靶向治疗方法。3-甲基戊二酸尿症是由于3-甲基戊二酸辅酶A水合酶缺乏引起的，该酶在亮碱性补充的最后一步将3-甲基戊二酸辅酶A转化为3-富含-3-甲基戊二酰辅酶A，是导致3-MGA型的原因I。另外四种类型的 3-MGA 已被描述，其特征是不同程度的线粒体功能障碍，并且与亮通道的关系非常遥远（如果有的话）。线粒体功能障碍如何导致3 -MGA 增加还节日。I 型 3-MGA 表现出了非进展症状，例如儿童时期的计划和精神发展迟滞，而最近在这种未明确定义的临床表现中增加了成人模式的缓慢进行性白质脑病。II 型 3-MGA 或 Barth 综合征是一种 X 连锁隐性遗传疾病，由编码蛋白质 taffazin 的 TAZ 基因突变引起。该疾病的特征性发现是患者细胞中的心磷脂谱异常。临床症状包括心肌病、周期性中性粒细胞减少症、与线粒体 OXPHOS 功能障碍相关的骨骼肌病、3-MGA 排泄增加和血浆胆固醇水平低。在这些患者中，3-MGA 排泄与蛋白质负荷无关，并且被认为是通过甲羟戊酸分流产生的。3-MGA III 型或 Costeff 综合征的特征是婴儿双侧视神经萎缩、构音障碍、共济失调、锥体外系体征，由 OPA3 突变引起，OPA3 是一种位于线粒体外膜的蛋白质，在线粒体裂变和细胞凋亡中发挥关键作用。V 型 3-MGA 是由线粒体内膜易位酶DNAJC19突变引起的，表现为扩张型心肌病伴共济失调，在加拿大 Dariusleut Hutterite 群体中表现为睾丸发育不全和生长障碍。其余未明确的 3-MGA 分泌病例被归类为 IV 型，涵盖多种影响线粒体功能的疾病，这些疾病以 3-MGA 增加为次要标志。突变在POLG1、SUCLA2、DNAJC19、TMEM70和 mtDNA 均被描述会导致尿液有机酸分析中 3-MGA 升高。2-甲基-3-羟基丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症（MHBG）是异亮氨酸代谢途径中新发现的酶缺陷，由除短支链酰基辅酶A之外具有不同底物的有趣酶引起。其中包括 17β/3α-羟基类固醇，这些化合物在性激素和神经类固醇代谢中发挥作用，因此也称为 17β-羟基类固醇脱氢酶 (17β-HSD10)。它还显示出对淀粉样蛋白-β-肽的亲和力，并具有内质网相关淀粉样蛋白-β-结合蛋白（ERAB 或 ABAD）的附加名称，该疾病的表现是线粒体疾病，在旅行中更严重的男性中发生性神经变性。需要更多的研究来调查异亮氨酸限制或抗氧化疗法在这些患者的治疗中的作用。3-羟基异丁酰辅酶A水解酶缺乏症（具体查看：缬氨酸代谢紊乱：3-羟基异丁酰辅酶A水解酶缺乏症可导致Leigh 样疾病，伴有多种线粒体呼吸链）是一种非常罕见的疾病，文献中描述了三个家族。第一位患者出现先天性畸形，包括椎骨异常、法洛四联症、扣带回和胼胝体发育不全、喂养不良、粗大运动迟缓和婴儿期神经功能退化。随后的病例表现出进行性婴儿神经变性以及酮症酸中毒发作和基底神经节 Leigh 样变化，这些变化与一组同胞中多种线粒体呼吸链酶和丙酮酸脱氢酶的联合缺乏有关 。这种缺陷涉及缬氨酸代谢中的一个特殊步骤，其中产生游离酸，而不是所有其他中间体 CoA 硫酯。患者S -2-羧丙基-半胱胺和S -2-羧丙基-半胱氨酸的分泌增加，并且C4-OH酰基肉碱持续升高，导致HIBCH基因突变的鉴定。由于该阻断而形成的甲基丙烯酰辅酶A是一种高活性化合物，可与硫醇基团（例如谷胱甘肽、半胱氨酸或半胱胺）发生反应，从而引起显着的氧化应激。平台氨酸降解达到的最终酶促进步骤通过3-抑制剂异丁酸脱氢酶将3-抑制剂异丁酸转化为(S)-甲基丙二酸半醛(MMSA)，并通过甲基丙二酸酸半醛脱氢酶(MMSDH)将(S)-甲基丙二酸半醛转化为丙酰纤维素辅酶A。另外，胸腺苷丙酮产生(R)-溴异丁酸(AIBA)，然后脱然后，S-和R-甲基丙二酸半醛都被MMSDH处理，MMSDH催化它们氧化脱模为丙二醇辅酶A，这表明单一酶参与了已在表现出3-异丁酸尿症的患者中鉴定出编码MMSDH ( 乙醛脱氢酶6A1) 的基因的致病性突变，而其他人也表现出短暂的甲基丙二酸警报/尿症。多年来，3-羟基异丁酸尿症和甲基丙二酸半醛缺乏症在临床和生化方面已被认为是异质性疾病。少数 3-羟基异丁酸尿症患者表现出畸形特征，包括三角形脸、低位耳朵、长人中和小头畸形，以及广泛不同的表型，从轻度呕吐发作（认知发育正常）到严重智力障碍和过早死亡。。其中一些患者的 3-羟基异丁酸脱氢酶 (HIBADH) 预测人类 cDNA 的酶法或分子检测结果为阴性 。先前描述但未经测试的患者是否会携带ALDH6A1突变或其他基因仍然未知。甲基丙二酰半醛缺乏症可在新生儿筛查中表现为高甲硫氨酸血症，并与发育迟缓、肌张力低下和畸形特征相关。尿液代谢模式多种多样，包括β-丙氨酸、3-羟基丙酸、3-氨基和3-羟基异丁酸的两种异构体，以及轻度甲基丙二酸尿。仅在具有这些生化结果的一小部分患者中发现了ALDH6A1突变。短链烯酰辅酶A水合酶1是一种缬氨酸与脂肪酸代谢紊乱的疾病，有LEIGH综合征影像分子遗传学BCAA 代谢途径中的所有疾病均遵循常染色体隐性遗传模式，但 X 连锁的 Barth 综合征除外。二、治疗方法一般来说，早期检测和警惕的代谢控制可以最大程度地避免对发育中的大脑造成重大损害，并为每个患者实现最佳结果。针对该途径中所有疾病的一般措施包括：a) 避免禁食并定期频繁进食，以确保满足每日热量和营养需求。对于最严重的患者，这通常是通过胃造口术或空肠造口管连续过夜喂养方案来实现的。b) 规定高热量-低蛋白质饮食以限制支链氨基酸负荷，通常伴有特定支链氨基酸缺乏的特定氨基酸混合物；c) 结合剂，提供左旋肉碱和甘氨酸等，以促进有毒代谢物的排出；d) 急性代谢失代偿期间高氨血症的血液透析和 e) 多学科护理，以考虑与每种疾病相关的多器官表现和特定并发症。2.1饮食管理，具体饮食管理可以查看下面文章：这些生化途径中所有疾病的治疗基于蛋白质的饮食限制，特别是进攻性氨基酸、IVA 的亮氨酸或缬氨酸和 PA 和 MMA 的异亮氨酸以及各自途径中其他不太常见的疾病，并定期进行临床评估特定生化生物标志物的生长和监测。饮食管理的主要目标包括：1）促进生长和合成代谢，避免可能导致代谢失代偿的禁食或能量失衡。这是通过提供高热量摄入、通过胃造口管连续喂养来实现的，并发疾病期间住院肠外营养；2) 通过提供缺乏攻击性氨基酸或抗生素的医疗食品来减少有毒中间体，以减少肠道菌群产生前体物质；3)通过提供缀合底物来增强有毒代谢物的排泄，例如酰基辅酶A种类的肉毒碱或IVA形成异戊酰甘氨酸的甘氨酸；3) 根据需要给予辅助因子，例如硫胺素反应性 MSUD 中的硫胺素或 MMA 中的羟钴胺；4) 警惕监测营养缺乏，例如微量营养素、维生素以及必需氨基酸和脂肪酸。这反映在多中心研究中记录的广泛实践以及围绕少数可用的治疗措施（例如补充肉碱）的争议中。此外，只有少数进行的研究记录了这些患者的实际饮食要求和结果。近年来，MSUD 从临床和动物研究中获得的经验导致了改进配方的设计，这些配方富含与亮氨酸竞争大脑摄取的氨基酸（如 Tyr、Trp、Phe、Met、Thr、His） ，以及目前管理中观察到缺乏的必需脂肪酸和微量营养素（omega-3 多不饱和脂肪酸、锌和硒）。使用这种改良配方可以改善代谢控制和生化参数，减少住院次数，并使患者生长和发育正常。基于相同的病理生理学范式，亮氨酸的合成类似物正亮氨酸被证明可以有效竞争大脑对亮氨酸的摄取，改善经典和中间 MSUD 不同小鼠模型的存活率和生化畸变并延缓脑病症状，使得对于患者来说，这是一个有趣的候选治疗选择。类似的原则指导 MMA/PA 的饮食管理。天然蛋白质需要仔细滴定以允许正常生长，同时避免过量的丙酸氨基酸（异亮氨酸、缬氨酸、蛋氨酸和苏氨酸）进入途径。膳食全蛋白摄入量的调整将取决于生长参数、代谢稳定性、肾衰竭阶段和其他因素。一些人会服用缺乏丙酸受体和/或清蛋白的配方奶，以提供额外的液体和热量。在蛋白质耐受性低的中，严格丙酸前体（异亮限制氨基酸、另外，通过MMA/PA配方承认相对较高的亮氨酸可能会导致严重的医源性单一氨基酸缺乏 。自补充亮氨基酸的酮异己酸可以抑制BCKDH，从而增加氨基酸和异亮氨酸的氧化速率，导致这些拮抗剂的酮异己酸水平非常低，观察长期生长和可能的其他结果产生副作用此外，亮氨酸可以通过脑屏障对抗蛋氨酸的营养，这种作用对于蛋氨酸合成缺陷的患者（如钴胺素C病）可能是有害的。这些观察结果进一步凸显了差异支链之间的联系紧密。肉碱补充剂已被广泛接受为一种恢复老年的线粒体内游离CoA池的方法，并有助于以肉碱酯的形式将有毒的纤维素基辅酶A化合物从甲醛中排出，例如毒性降低的丙稀酰肉碱形式的丙稀酰辅酶A，从而还可以预防继发性肉碱缺乏症。同时补充了肉碱的柠檬酸处理作用，这种方法的功效一直存在争议。然而，在严重的异戊酸急症中，左旋肉碱与甘氨酸结合的组合发现可以提供消除异戊酸乙酰辅酶 A 的有效方法 。最近，苯丁酸治疗被证明可以通过阻止BCKD的磷酸化来增加E1a亚基的磷酸化去活性形式。这导致MSUD病例中BCAA和BCKA水平降低。2.2顶端治疗此外，继发性线粒体功能会障碍影响线粒体的各个方面，这种功能障碍已在越来越多的BCAA中帮助途径疾病中得到证实，针对线粒体的药物可能会给这些患者带来显着的治疗益处。一名隔离性MMA患者在求助危机期间记录了谷胱甘肽缺乏症，该患者对抗坏血酸治疗有反应，而包括辅酶Q10和维生素E的治疗方案已被证明可以预防另一名MMA患者急性视神经疲劳的进展。尽管有这些令人鼓舞的病例报告，但目前还缺乏系统的随机多中心研究来探讨抗氧化剂在急性或慢性管理 MMA 或这些途径中的其他疾病中的作用。这是所有原则的线粒体疾病治疗研究中公认的缺点，只有极少数进行良好的随机对照研究能够令人信服地显示此类治疗干预措施的益处。正在进行的动物模型研究的期望是，更好地了解每种疾病线粒体参与的病理生理学，我们将能够设计更好的疾病特异性疗法。2.3器官移植肝移植已被用于治疗不同的先天性代谢缺陷，包括尿素循环缺陷、酪氨酸激活、家族性高酪激活、原发性高草酸症、威尔逊病、克里格勒-纳贾在支链激活激活中，经典的MSUD可能是唯一一种已被证明对疾病具有显着治疗效果的肝移植，尽管尚未完全治愈。MSUD：据报道，肝移植可以极大地改善代谢不稳定性，并允许 MSUD 患者自由摄入蛋白质。建议供体肝脏在体内引入足够的 BCKD 活性，同时也受到生理调节，从而通过各种饮食和生理挑战维持接近正常的血浆 BCAA 和 αKIC 水平。尽管在压力期间可能会出现明显的白细胞增多症，但患者可以自由地摄入蛋白质，并且在并发疾病期间不易受到伤害。虽然没有进一步恶化，但现有的神经认知功能障碍或行为问题无法逆转。在许多案例中，经典的 MSUD 患者肝脏被成功移植到受者体内（“多米诺骨牌”移植），并且在不限制蛋白质摄入的情况下对外周氨基酸稳态没有产生不利影响。这种利用来自 MSUD 或其他有机酸尿症患者的移植器官可能会缓解一些围绕同种异体移植分布的伦理争议。原位肝移植 (OLT) 已被提供给患有频繁代谢失代偿、复发性高氨血症和/或生长受限的 PA 患者。已有多例 PA 肝移植成功的报道。此外，研究表明，对于 PA 并发扩张型心肌病的病例，移植可以恢复心功能。然而，该手术并不能治愈，并且仍然与显着的发病率和死亡率相关。它并不能完全预防代谢性中风、高氨血症或代谢失代偿，而在许多患者中，尽管进行了手术，肾脏疾病以及心脏表现仍在进展。这种疾病的早期选择性移植病例较少，以前瞻性地解决其对神经系统和其他疾病相关结果的影响。尽管移植对于终末期肾功能正常的MMA患者具有绝对的指导意义，但选择性肝、肾或肝肾联合移植的益处尚不明确。器官移植可以稳定患者的病情并减轻与有助于失代偿相关的入院频率，但并不能完全预防毁灭性的神经并发症，例如诱发性中风。移植后MMA水平仍然显着升高，很可能是由于被切除和大脑等组织产生肝肾外MMA 。因此，移植后建议继续限制饮食并进行提示的线索。三、支链氨基酸氧化紊乱的酶学：缬氨酸途径三种支链氨基酸 (BCAA) 亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸是中性氨基酸，每个氨基酸的侧链都有一个甲基支链。人体无法从头合成这些氨基酸，这意味着支链氨基酸是必需营养素（必需氨基酸可以参考往期文章：人体能量供能营养素氨基酸、蛋白质、酶）。人体内的氨基酸稳态与碳水化合物和脂质稳态相比有根本的不同，因为碳水化合物可以以多糖（特别是糖原）和脂质（如甘油三酯）的形式储存。除了存在于内源蛋白质中之外，没有单独的氨基酸储存形式。因此，氨基酸水平是（1）游离氨基酸和蛋白质形式的饮食摄入，（2）内源蛋白质的蛋白水解，（3）从头合成，以及（4）降解的平衡结果。由于支链氨基酸不能从头合成，它们的稳态只能通过降解和饮食摄入来维持。由于支链氨基酸可以在骨骼肌、肝脏、肾脏、心脏、大脑和脂肪组织等多个器官中降解，因此它们可以用作能量来源，或用于生物合成目的。在人类中，支链氨基酸通过一系列酶的协同作用在线粒体中代谢。起始点是支链氨基酸通过钠依赖性 L-氨基酸转运蛋白穿过质膜进入细胞。一旦进入细胞质，支链氨基酸可以通过两种方式进入线粒体。首先，支链氨基酸可以在胞浆中被胞质支链转氨酶转氨，随后通过特定的转运蛋白将所得的 2-含氧酸转运穿过线粒体内膜。或者，BCAA 可以通过中性氨基酸载体蛋白进入线粒体，然后通过线粒体转氨酶转化为不同的 2-含氧酸。到目前为止，这两种不同途径的贡献仍然不明确，并且器官之间可能有所不同，尽管后一种途径似乎是首选。通过这两种途径之一产生的支链 2-含氧酸，然后通过支链 2-含氧酸脱氢酶复合物 (BCKADH) 进行氧化脱羧，形成不同的支链酰基辅酶 A 酯。该反应是不可逆的，类似于丙酮酸脱氢酶和2-酮戊二酸脱氢酶反应。遵循这些共同步骤，每种不同支链氨基酸的降解途径各不相同，需要每种支链氨基酸特有的不同酶的积极参与。值得注意的是，亮氨酸、缬氨酸和异亮氨酸的分解代谢途径与脂肪酸氧化途径相似，特别是异亮氨酸通过 4 步机制降解，包括脱氢（通过 SBCAD）、水合（通过巴豆酸酶）等后续步骤。，第二步由 3-羟基-2-甲基丁酰-CoA 脱氢酶催化脱氢，也称为 SCMAD、MHBD 或 ERAB，由 HSD17B10 基因编码，最后通过 K + 进行硫解裂解依赖的2-甲基乙酰乙酰辅酶A特异性硫解酶。亮氨酸衍生的异戊酰辅酶 A 的氧化与酰基辅酶 A 的 β-氧化完全不同，不同之处在于第一步涉及通过酰基辅酶 A 之一将底物异戊酰辅酶 A 脱氢为 3-甲基巴豆酰辅酶 A。脱氢酶（ACAD）称为异戊酰辅酶A脱氢酶（IVD）。缬氨酸的分解代谢途径仍然是个谜，尤其是因为仅描述了该途径中的一些缺陷。对缬氨酸氧化途径的真实结构存在疑问的原因之一是，3-羟基异丁酰辅酶A和丙酰辅酶A之间的部分途径据称是通过游离酸进行的，因此需要特定水解酶的参与。它的工作支持了这种水解酶的参与，他们发现了一名患有 3-羟基异丁酰辅酶 A 水解酶缺陷的患者。我们自己的工作明确证明了假定的缬氨酸氧化途径（图）确实正确,在另一名患者中鉴定出 3-羟基异丁酰-CoA 水解酶缺陷，然后解决了该新鉴定的患者以及描述的患者中的分子缺陷。此外，我们最近发现了第一例患有 3-羟基异丁酸脱氢酶缺乏症的患者（未发表的观察结果），这提供了最终的证据，证明如图 1 所示的缬氨酸降解途径确实是正确 的。缬氨酸氧化途径和相关酶的示意图在本文中，更新了缬氨酸降解途径的酶学和缬氨酸降解的人类疾病。1、缬氨酸降解途径的酶学1.1 异丁酰辅酶A脱氢酶。蛋白质：IBD；基因：ACAD8研究人员Tanaka 及其同事在 20 世纪 80 年代使用大鼠肝线粒体作为起始材料进行了系统研究，鉴定并纯化了一种新的 2-甲基支链酰基辅酶 A 脱氢酶，该酶被证明与 2-甲基丁酰辅酶 A 均具有反应性和异丁酰辅酶A，它们分别是异亮氨酸和缬氨酸降解途径的中间体。这些数据表明单一酶参与缬氨酸和异亮氨酸降解途径。最近，该酶的大鼠和人类 cDNA 已被克隆，并将该基因命名为短支链酰基辅酶 A 脱氢酶 ( ACADSB )。在大肠杆菌中产生的重组大鼠 SBCAD事实证明，它与异丁酰辅酶 A 和 2-甲基丁酰辅酶 A 都具有反应性，这与 Ikeda 和 Tanaka 从大鼠肝线粒体中分离的天然酶获得的结果一致 。然而，令人惊讶的是，重组人酶仅与 2-甲基丁酰辅酶 A 反应，并且与异丁酰辅酶 A 几乎没有活性。这些数据表明，至少在人类中，不同的酶分别参与 2-甲基丁酰辅酶 A 和异丁酰辅酶 A 的氧化。这一观点确凿的证据来自对分别患有 2-甲基丁酰辅酶 A 脱氢酶和异丁酰辅酶 A 脱氢酶孤立缺陷的患者的鉴定。研究人员Gibson 等人首次报道了孤立的 2-甲基丁酰辅酶 A 脱氢酶缺陷，随后研究人员 Andresen 等人解决了分子缺陷，而 Roe 等人于 1998 年首次报道了分离的异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺陷。Nguyen 等人 详细阐述了 Telford 等人的工作，该工作导致鉴定出编码 ACAD 家族新成员 ( ACAD8 ) 的新 cDNA，Nguyen 等人 在大肠杆菌中表达了ACAD8 cDNA ，并且确定人重组酶对异丁酰辅酶 A 具有最高活性（K m = 2.6 μmol/L；k cat = 2.0 ± 0.14），尽管 ( S)-2-甲基丁酰-CoA 也被证明是一种相对较好的底物（K m = 18 μmol/L；k cat = 4.1 ± 0.3）。1.2 甲基丙烯酰辅酶A水合酶缬氨酸降解途径的下一步涉及甲基丙烯酰辅酶 A 水合为 3-羟基异丁酰辅酶 A。尽管甲基丙烯酰辅酶 A 显然可以在水溶液中非酶促水合生成 3-羟基异丁酰辅酶 A，但普遍接受的想法是，至少在体内条件下，甲基丙烯酰辅酶 A 的水合CoA 通过酶促发生。早期的工作已经表明，从牛肝中分离出来的短链烯酰辅酶A水合酶，也称为巴豆酸酶（基因：ECHS1）可以将甲基丙烯酰辅酶A水合为3-羟基异丁酰辅酶A 。对人类肝脏超声处理的研究表明，与作为底物的巴豆酰辅酶 A 相比，甲基丙烯酰辅酶 A 的水合发生率低 15 倍 。1.3 3-羟基异丁酰辅酶A水解酶 (HIBCH)参考往期文章：最初，缬氨酸的降解需要酰基辅酶A水解酶似乎是矛盾的，特别是因为该途径的近端和远端部分都涉及辅酶A酯中间体。然而，Redina 和 Coon在猪心脏中发现了一种酶，可将 3-羟基异丁酰辅酶 A (HIBYL-CoA) 转化为 3-羟基异丁酸，并部分纯化了该酶。许多年后，Shimomura 等人报道了从大鼠肝脏中纯化酶的同质性。纯化的水解酶的分子量为 36 kDa，看起来是单体。事实证明，与 HIBYL-CoA 相比，该酶的底物偏好非常有限，仅接受 3-羟基丙酰基-CoA 作为替代底物，接受率为 57%。纯化的大鼠肝酶的出现使得人类酶的克隆成为可能。该人类酶由 352 个氨基酸组成，具有 28 个氨基酸线粒体前导序列，与S -3-羟基异丁酰-CoA 和 3-羟基丙酰-CoA 反应，几乎与其他酰基-CoA 没有反应性，并在通过免疫印迹分析建立的多个组织。组织分布为：肝=肾>心脏>>肌肉=脑。1.4 3-羟基异丁酸脱氢酶 (HIBADH)Robinson 和 Coon 首先从猪肾中分离并表征了 3-羟基异丁酸脱氢酶活性，随后从各种生物体中分离并表征了该酶。1989 年，报道了这种酶的大鼠 cDNA 的克隆。2006 年，我们报道了人类HIBADH cDNA的成功克隆及其在大肠杆菌中的表达，随后进行动力学研究以确定( S )-3-羟基异丁酸和 NAD +的 K m值。1.5 甲基丙二酸半醛脱氢酶 (MMSDH)缬氨酸降解途径中的下一个酶将甲基丙二酸半醛转化为丙酰辅酶A。该酶首先从细菌中纯化出来，随后由 Harris 和同事从大鼠肝脏中纯化。通过 SDS-PAGE 测定的单体分子量为 58 kDa，而通过凝胶过滤测定的天然分子量为 250 kDa，表明是四个 58 kDa 亚基的四聚体。该酶还作用于尿嘧啶分解代谢产生的丙二酸半醛。此外，S-甲基丙二酸半醛和R-甲基丙二酸半醛均由该酶处理，表明单一酶参与缬氨酸、胸腺嘧啶以及尿嘧啶的分解代谢。随后，Kedishvili 等人对 MMSDH 的大鼠肝脏 cDNA 进行了克隆和测序。随后参与丙酰辅酶A转化的酶与异亮氨酸途径共享。2、缬氨酸降解的先天性错误到目前为止，相对较少的患者被发现存在缬氨酸降解途径缺陷。此外，迄今为止已知的缬氨酸降解途径中的所有疾病均已在有症状的患者中发现，但 IBD 缺乏症除外，通过新生儿筛查已发现了其他患者的 IBD 缺乏症。尚未通过新生儿筛查发现任何其他疾病，因此无法获得有关全谱疾病的信息。此外，如下所述，大多数疾病在报告的患者中具有不一致的症状。2.1 异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症研究人员Roe 等人首次将孤立的异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症描述为一名 2 岁女性的“人类缬氨酸代谢中未被识别的缺陷”，该女性在 12 个月大时状况良好，随后被发现患有贫血症。另外还有心肌病。酰基肉碱分析显示，C4-肉碱升高，游离肉碱水平较低（6 μmol/L），而尿有机酸正常。随后，使用16,16,16- 2 H 3 -棕榈酸酯、U- 13 CL-缬氨酸、U- 13 CL-亮氨酸和U- 13 CL-异亮氨酸作为底物在成纤维细胞中进行体外氧化研究。除13 C 5之外的所有底物的氧化- 缬氨酸正常。与13 C 5 -缬氨酸一起孵育后，发现13 C 4 -异丁酰肉碱显着增加，而没有任何标记掺入丙酰肉碱中，如在对照细胞中观察到的。这些结果使 Roe 等人 得出结论：“在人类中，存在一种独特的异丁酰辅酶 A 脱氢酶，它作为一种单独的酶存在，仅服务于缬氨酸途径”。Nguyen 等人 的后续研究认识到以前未表征的 ACAD 样序列 ( ACAD8）实际上编码以异丁酰辅酶A作为首选底物的脱氢酶。Roe等人对从患者成纤维细胞制备的cDNA进行突变分析，揭示了纯合单核苷酸变化（c.905 G > A），导致第302位精氨酸被谷氨酰胺取代（Arg302Gln）。突变酶是稳定的，但在大肠杆菌中表达时被证明是无活性的。自从 Roe 等人描述第一个病例以来，已经报道了许多其他病例。大多数病例是在扩大的新生儿筛查计划中发现的，特别是在美国。事实上，Oglesbee 等人报道了通过新生儿筛查识别出 13 名患者，其中只有 1 名出现症状。此外，Oglesbee 等人 开发了一种新生儿筛查随访算法，用于诊断异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症。Pedersen 等人 对通过新生儿筛查确定的四名患者以及 Roe 等人、Nguyen 等人 ( 、 Sass 和 Sperl以及 Battaile 等人文献中描述的患者进行了全面研究。IBD 缺乏症的诊断通过尿液分析（异丁酰甘氨酸）和使用13 C 5的体外探针分析得到证实-缬氨酸，但不是通过酶研究，仅仅是因为目前还没有可靠的异丁酰辅酶A脱氢酶酶测定方法，至少在成纤维细胞和淋巴细胞中是这样。分子分析揭示了所有八名患者的突变。没有发现常见的突变。有趣的是，发现的突变都产生氨基酸取代。Pedersen 等人 在 Chang 细胞中进行的表达研究表明，蛋白质折叠受到干扰，正确折叠的 IBD 四聚体水平降低，并且酶活性显着降低。2. 2 使用代谢物、酶和分子研究来识别和表征患者理想情况下，IBD 缺乏症可以通过血浆（酰基肉碱分析）和尿液（有机酸分析）的联合分析来诊断，显示 C4-肉碱升高和异丁酰甘氨酸略有升高。事实上，大多数（但绝对不是所有）患者的血浆 C4-肉碱和尿液异丁酰甘氨酸有所增加。Roe 等人描述的第一位患者。例如，血浆 C4-肉碱升高，但尿异丁酰甘氨酸正常。Pedersen 等人通过新生儿筛查发现的 4 个病例中，三名患者的 C4-肉碱升高，尿异丁酰甘氨酸升高，但一名患者的 C4-肉碱升高，尿异丁酰甘氨酸正常。一种可能性是结合 HPLC 或 UPLC 进行 MS/MS 分析，以分离丁酰肉碱和异丁酰肉碱。实现这一目标的方法已经发布。如上所述，没有关于成纤维细胞或其他容易获得的细胞（包括淋巴细胞）中IBD活性测量的报道。在我们看来，成纤维细胞中的 IBD 活性太低，无法可靠地测量 IBD 活性。由于缺乏可靠的酶促方法，促使对 ACAD8 基因进行分子分析，然后进行 Chang 细胞中的表达研究，例如 Pedersen 等人所做的 。2.3 3-羟基异丁酰辅酶A水解酶缺乏症到目前为止，仅鉴定了两名通过酶和分子方法确定患有 3-羟基异丁酰辅酶A 水解酶缺乏症的患者。Brown 等人 描述的第一例患者在出生时具有畸形特征、喂养不良、发育迟缓、缺乏运动技能、肌张力低下和缺乏神经系统发育。婴儿在 3 个月时死亡。其他发现包括椎骨异常、法洛四联症、扣带回和胼胝体发育不全。20 世纪 80 年代初，在发现尿中S -2-羧丙基半胱氨酸和S水平升高后，3-羟基异丁酰辅酶 A 水解酶缺乏症的生化基础得到解决。-2-羧丙基-半胱胺。这些衍生物是通过在甲基丙烯酰辅酶A的碳-碳双键上添加半胱氨酸和半胱胺而形成的。随后，使用偶联酶测定法测量3-羟基异丁酰基-CoA水解酶的活性，其中在过量巴豆酶存在下使用甲基丙烯酰基-CoA。Brown 及其同事证明，在培养的皮肤成纤维细胞中，3-羟基异丁基-CoA 水解酶的残留活性为 20%。然而，使用优化的酶测定，我们在该患者的成纤维细胞中没有检测到残留活性。我们描述的第二位患者是健康的非近亲白人父母的第一个孩子，在一次平安的怀孕后足月出生。最初，他吃得不好，但其他方面表现良好，直到 4 个月大时，他的父母发现他的头在摇头。接下来是运动里程碑的延迟，然后是共济失调和技能丧失。他在 5 个月大时能够翻身，但在 10 个月大时失去了这种能力。他在 4 个月大时就能伸手抓握物体，但在 13 个月大时逐渐丧失了这项技能。从9个月大起，他开始出现短暂缺席和翻白眼的现象。10个月大时，他得了一场发烧病，期间他变得烦躁、更加摇晃。他失去了用手指喂食的能力。11 个月时的检查显示，孩子是一个机警、互动的孩子，没有眼球震颤，但头部持续摇晃。他患有明显的躯干共济失调，无法在没有支撑的情况下坐着。上肢的张力、力量和反射正常。张力降低，尤其是下肢远端。他有明显的辨认困难和伸手时的颤抖。14 个月大时，在鼻炎和昏睡 2 天后，他出现严重不适，意识水平下降和代谢性酸中毒，需要插管和通气支持。血液 pH 值为 7.29，碱赤字为 15.8 mmol/L。血乳酸和血氨正常。超声心动图未见异常。从这种疾病中恢复后的检查显示嗜睡、不同程度的眼球震颤、乳头反应迟缓、口腔分泌物聚集、舌束颤动、头部摇动、上肢和下肢张力减退，但反射保留。使用硫胺素或维生素 C、维生素 E 和泛醌联合治疗后，他的情况没有任何改善。当他从这次急性脑病中恢复过来时，他出现了肌张力障碍，主要影响右臂和腿。急性脑病发作期间进行的 CT 扫描显示大脑普遍水肿，基底神经节灰白分化丧失。此外，MRI 扫描显示苍白球和中脑信号异常，大脑脚不对称受累（右侧大于左侧）。没有观察到大脑结构异常。由于神经影像学让人想起Leigh病，最初的研究重点是丙酮酸脱氢酶、丙酮酸羧化酶和呼吸链，除了复合物 I 显着减少和复合物 IV 轻微减少外，没有发现任何异常。值得注意的是，羟基-C 水平升高在患者的血斑中发现了4种肉碱，范围在0.45至1.73μmol/L之间（对照<0.4μmol/L）。根据羟基-C 4肉碱的升高，测量短链3-羟基酰基-CoA脱氢酶的活性，该活性是正常的。随后，测量了 3-羟基异丁酰-CoA 水解酶的活性，结果显示完全缺乏。Brown 等人 和 Loupatty 等人 分别描述的两名患者的分子研究揭示了编码 3-羟基异丁酰辅酶 A 水解酶的基因中存在明显的突变。除这两名患者外，没有描述其他患有此缺陷的患者。2.4 3-羟基异丁酸-CoA脱氢酶缺乏症3-羟基异丁酸尿症是一种罕见的有机酸尿症，迄今为止，文献中仅描述了约十例患者。这些患者通常表现出畸形特征，包括小三角脸、低位耳朵、长人中和小头畸形。患者可能表现出截然不同的表型，从大脑和认知发育正常的轻度呕吐发作，到运动发育迟缓、严重智力低下和过早死亡。患有 3-羟基异丁酸尿症的患者通常会在尿液中排出大量 3-羟基异丁酸，其范围为 60 至 390 mmol/mol 肌酐（正常<40 mmol/mol 肌酐）。在报告的一半病例中，观察到乳酸水平升高。我们研究了这些患者以及两名新的 3-羟基异丁酸尿症患者。酶活性测量显示这些患者的成纤维细胞没有异常。在此之上，对编码 3-羟基异丁酸脱氢酶的人类基因进行的分子分析也显示没有异常。最近，我们在 3-羟基异丁酸尿症患者中发现了第一例 3-羟基异丁酸脱氢酶缺乏症。2.5 甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症尽管文献中已经描述了几位推测患有甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏症的患者，但只有一名患者经基因证实患有甲基丙二酸。迄今为止，半醛脱氢酶缺乏症已在文献中描述过。常规新生儿筛查显示有明显的高蛋氨酸血症。这名男性患者在3周大时因不明原因的腹泻和呕吐而入院。随后的尿有机酸分析显示 3-羟基异丁酸水平极高。进一步的研究还表明，β-丙氨酸、3-羟基丙酸和 3-氨基异丁酸的两种异构体的尿排泄量增加，表明甲基丙二酸半醛脱氢酶缺乏。人类MMSDH基因的分子分析揭示了错义突变的纯合性 。没有对突变体 cDNA 进行表达研究。3、缬氨酸降解障碍和新生儿筛查在世界各国，至少部分缬氨酸降解障碍已被纳入新生儿筛查计划。对于其中一些疾病，已经开发出算法用于对新生儿筛查发现的病例进行随访，如研究人员 Oglesbee 等人所描述的异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症。大多数（如果不是全部）参与缬氨酸氧化途径的酶也在血细胞（包括淋巴细胞）中表达，这表明在新生儿筛查发现的病例的随访中可能也有一席之地。我们目前正在研究为此目的使用酶法的可行性。缩写KIC:α-ketoisocaproate (ketoleucine) α-酮异己酸（酮亮氨酸）KIV:α-ketoisovalerate (ketovaline) α-酮异戊酸（酮缬氨酸）KMV:α-keto-β-methylvalerate (ketoisoleucine) α-酮-β-甲基戊酸（酮异亮氨酸）ALA:Alanine 丙氨酸BCAA: Branched-chain amino acids 支链氨基酸BCAT:Branched-chain-amino-acid aminotransferase 支链氨基酸转氨酶BCKA:Branched-chain keto acids 支链酮酸BCKD:Branched-chain α-keto acid dehydrogenase 支链α-酮酸脱氢酶CRF:Chronic renal failure 慢性肾功能衰竭GLN:Glutamine 谷氨酰胺MSUD:Maple syrup urine disease 风糖尿病SIRS:Systemic inflammatory response syndrome 全身炎症反应综合征TCA cycle:Tricarboxylic acid cycle 三羧酸循环UCD:Urea cycle disorders; α-KG, α-ketoglutarate 尿素循环障碍；α-KG、α-酮戊二酸参考文献（部分）：1、Andresen BS、Christensen E、Corydon TJ、Bross P、Pilgaard B、Wanders RJA、Ruiter JPN、Simonsen H、Winter V、Knudsen I、Schroeder LD、Gregersen N、Skovby F (2000) 由短/支链引起的孤立 2-甲基丁酰甘氨酸尿症-链酰基辅酶A脱氢酶缺陷：新酶缺陷的鉴定、其分子基础的解析以及异亮氨酸和缬氨酸代谢中不同酰基辅酶A脱氢酶的证据。Am J Hum Genet 67：1095–11032、Bachhawat BK、Coon MJ、Kupiecki FP、Nagle R、Robinson WG (1957) 异丁酸、甲基丙烯酸和 β-羟基异丁酸的辅酶 A 硫醇酯作为缬氨酸酶促降解的中间体。生物化学杂志 224：1–113、Bannerjee D、Sanders LE、Sokatch JR (1970) 铜绿假单胞菌纯化的甲基丙二酸半醛脱氢酶的特性。生物化学杂志 245:1828–18354、Battaile 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